Une étude pour évaluer le forétinib chez des sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé et daté, approuvé par le comité d'éthique indépendant (IEC) ou le comité d'examen institutionnel (IRB), obtenu avant la réalisation de toute procédure ou évaluation spécifique à l'étude. Le sujet doit être capable de comprendre et de se conformer aux exigences et aux instructions du protocole.
• Hommes et femmes âgés de plus de 18 ans (au moment où le consentement est obtenu).
• CPNPC de stade IV histologiquement ou cytologiquement documenté, avec des rapports histopathologiques antérieurs montrant l'un des éléments suivants : Preuve de la mutation positive du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRm) ou des gènes du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) / de type sauvage (WT) dans l'acide désoxyribonucléique (ADN ) dérivé de tissu tumoral de cancer du poumon humain non à petites cellules fixé au formol et inclus en paraffine ; Réarrangements chromosomiques de la tyrosine kinase du récepteur orphelin (ROS1) déterminés par expression ectopique de la protéine ROS1 par immunohistochimie (IHC) et/ou détection des réarrangements de ROS1 déterminés par hybridation in situ par fluorescence (FISH); Dans la cohorte 3, les sujets ayant des profils moléculaires alternatifs (par exemple, les tyrosine kinases non réceptrices [NRTK], le récepteur de la tyrosine kinase pour les membres de la famille du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale [RET], etc.) peuvent être inscrits comme sous-ensembles de cette cohorte si des données émergentes suggèrent qu'ils répondraient probablement au traitement. Si des analyses génétiques ont déjà été effectuées, une copie du profil de mutation complet est demandée.
• Biopsie tumorale : Pour les cohortes 1 et 2, un échantillon de tumeur fraîche après progression sous erlotinib, gefitinib, afatinib ou un autre inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (ITK) et avant de commencer cette étude est requis ; en outre, des échantillons d'archives obtenus avant l'EGFR-TKI sont requis (si disponibles). Pour la cohorte 3, les sujets naïfs d'inhibiteurs de crizotinib/ROS1 devront fournir une copie du rapport génétique montrant la mutation positive de ROS1 et les tissus d'archives si disponibles ; les sujets avec des fusions ROS1 qui ont progressé sous crizotinib/inhibiteur de ROS1 devront fournir une copie du rapport génétique montrant la mutation positive de ROS1 et une nouvelle biopsie.
• Les sujets doivent répondre à l'un des critères suivants : Cohorte 1 (EGFRm) : A une progression documentée (basée sur les critères RECIST 1.1) après >= 4 mois de bénéfice clinique sur un traitement antérieur par erlotinib/gefitinib/afatinib dans les 30 jours précédant la première dose de foretinib ; Cohorte 2 (EGFR/WT) : a documenté une progression (sur la base des critères RECIST 1.1) après > = 2 mois de bénéfice clinique sur un traitement antérieur par EGFR-TKI dans les 30 jours précédant la première dose de forétinib, ou ; Cohorte 3 : Pour le sous-ensemble ROS1, progression documentée (sur la base des critères RECIST 1.1) ou intolérante à un traitement antérieur par inhibiteur du crizotinib/ROS1 ou naïf de traitement par l'inhibiteur du crizotinib/ROS1. Remarque : Les sujets naïfs d'inhibiteur de crizotinib/ROS1 seront éligibles pour l'étude si l'inhibiteur de crizotinib/ROS1 n'est pas disponible pour eux et la participation à cet essai est leur seule option pour un traitement ROS1 ciblé. Pour les sous-ensembles supplémentaires axés sur les biomarqueurs, une documentation écrite des conditions d'entrée sera fournie aux IRB/IEC.
• Une seule ligne antérieure de traitement par EGFR-TKI précédant immédiatement l'inscription dans l'étude en cours pour les cohortes 1 ou 2. Une progression s'est produite avec le traitement par EGFR-TKI à agent unique dans le cadre de la 1ère ligne pour les sujets EGFRm, et dans la 2ème ligne ou le cadre d'entretien pour les sujets EGFRm ou EGFR/WT.
• Maladie mesurable, c'est-à-dire présentant au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• Les sujets ne doivent pas avoir participé à un autre essai clinique, sauf avec un agent unique EGFR-TKI ou un inhibiteur de crizotinib/ROS1 au cours des 3 derniers mois et ne doivent avoir reçu aucun traitement intermédiaire de quelque nature que ce soit (chimiothérapie, immunothérapie, etc.) entre le moment de la progression sur le TKI antérieur et l'inscription à cet essai. Des exigences supplémentaires concernant le traitement antérieur peuvent être ajoutées pour les sous-ensembles de la cohorte 3 au fur et à mesure qu'ils sont ajoutés à cette étude. Remarque : Les sujets peuvent continuer le traitement avec le TKI antérieur sur lequel ils ont progressé au cours de cette période de 30 jours à la discrétion de l'investigateur, mais doivent interrompre le TKI antérieur pour permettre 5 demi-vies sans médicament avant la première dose de forétinib dans cette étude.
• Un minimum de 14 jours doit s'être écoulé depuis toute radiothérapie palliative et les sujets doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement avant l'inscription.
• Un minimum de 14 jours s'est écoulé depuis la dernière intervention chirurgicale avant la première dose et la cicatrisation de la plaie s'est produite. Si le sujet a subi une thoracotomie exploratrice, il doit avoir récupéré de la procédure avant de commencer.
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Toute toxicité continue potentiellement réversible liée au traitement doit être (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Fonction organique de base adéquate telle que définie dans le protocole. Remarque : Les résultats de laboratoire obtenus lors du dépistage doivent être utilisés pour déterminer les critères d'éligibilité. Dans les situations où les résultats de laboratoire sont en dehors de la plage autorisée, l'investigateur peut choisir de retester le sujet et le résultat de dépistage ultérieur dans la plage peut être utilisé pour confirmer l'éligibilité.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace, telle que définie dans le protocole, pendant l'étude et pendant 21 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les hommes avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace comme décrit dans le protocole pendant au moins 14 jours avant l'administration de la première dose de l'étude jusqu'à 21 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour permettre la clairance de tout sperme altéré.
• Les sujets doivent interrompre le traitement hormonal substitutif avant l'inscription à l'étude en raison du potentiel d'inhibition des enzymes du cytochrome P450 qui métabolisent les œstrogènes et les progestatifs.
• Niveau de cotinine dans les limites de quantification du dosage. Les sujets des cohortes d'association d'erlotinib doivent avoir arrêté de fumer avant l'entrée dans l'étude et ne doivent avoir utilisé aucun produit contenant de la nicotine, y compris des patchs ou des gommes à la nicotine, au cours des 6 derniers mois.
• Capable d'avaler et de conserver le traitement de l'étude administré par voie orale.
• Sujets français : En France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

• Femelle allaitante.
• Tumeurs malignes actives autres que la maladie à l'étude au cours des 3 dernières années, à l'exception des carcinomes du col de l'utérus ou des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate
• Les sujets présentant des métastases cérébrales ou méningées non traitées ne sont pas éligibles (la tomodensitométrie [CT] n'est pas nécessaire pour exclure cette possibilité, sauf en cas de suspicion clinique de maladie du système nerveux central [SNC]). Les sujets traités et présentant des signes radiologiques ou cliniques de métastases cérébrales stables (confirmées par 2 scans à au moins 4 semaines d'intervalle), sans signe de cavitation ou d'hémorragie dans la lésion cérébrale sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes.
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable, ou toute autre affection susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical GSK.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou besoin de l'un de ces médicaments pendant le traitement par le forétinib ou l'erlotinib.
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au forétinib ou à l'erlotinib ou à des excipients qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indiquent leur participation.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active (y compris saignement ou ulcération gastro-intestinal [GI]) ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale (par exemple, syndrome de malabsorption), antécédents de maladie des voies biliaires ou présence de vomissements incontrôlés.
• Preuve d'une maladie systémique grave ou non contrôlée (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).
• Les sujets présentant une cavitation appréciable dans les lésions thoraciques centrales ou les lésions attenantes à un vaisseau sanguin majeur ne sont pas éligibles. Les sujets présentant des saignements manifestes de n'importe quel site (> 30 millilitres [mL] saignement/épisode) dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude ne sont pas éligibles. Aucune hémoptysie cliniquement pertinente (> 5 ml de sang frais) dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude n'est autorisée. Les sujets avec seulement des taches de sang dans les crachats sont autorisés. Toute question concernant ces critères doit être adressée au moniteur médical de GSK avant l'inscription.
• Intervalle QT corrigé (QTc) >= 470 millisecondes (msecs). Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (type II) ou du 3e degré.
• Antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (par exemple, thrombose veineuse du mollet) au cours des 6 derniers mois, à l'exception des sujets ayant récemment présenté une thrombose veineuse profonde (TVP) qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines. Si le traitement est médicalement approprié et disponible, l'investigateur doit envisager de faire passer ces sujets à l'héparine de bas poids moléculaire (LMW).
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage au cours des 6 derniers mois.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA). - Sujets ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant des médicaments, antécédents de défauts de conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré). Les sujets ayant des antécédents cardiaques significatifs (même s'ils sont contrôlés) ou une exposition antérieure à la doxorubicine doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %.
• Sujets dont la pression artérielle (TA) au repos est constamment supérieure à la pression artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou diastolique > 90 mmHg (en présence ou en l'absence d'une dose stable de médicament antihypertenseur) ou d'hypertension mal contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou une mauvaise observance des médicaments antihypertenseurs.
• Sujets français : le sujet français a participé à une étude utilisant un ou plusieurs traitements d'étude expérimentale au cours des 30 jours précédents.
• Consommation d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et de pomelos à partir de 7 jours avant la première dose du ou des traitements à l'étude.