Um estudo para avaliar Foretinib em indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e datado, aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC) ou Conselho de Revisão Institucional (IRB), obtido antes da realização de quaisquer procedimentos ou avaliações específicas do estudo. O sujeito deve ser capaz de entender e cumprir os requisitos e instruções do protocolo.
• Homens e mulheres >=18 anos de idade (no momento em que o consentimento é obtido).
• NSCLC de estágio IV documentado histológica ou citologicamente, com relatórios histopatológicos anteriores mostrando um dos seguintes: Evidência de mutação positiva do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRm) ou gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)/tipo selvagem (WT) no ácido desoxirribonucleico (DNA) ) derivado de tecido tumoral de câncer de pulmão de células não pequenas humano fixado em formalina e embebido em parafina; Rearranjos cromossômicos de receptores órfãos de tirosina quinase (ROS1) conforme determinado pela expressão ectópica da proteína ROS1 por imuno-histoquímica (IHC) e/ou detecção de rearranjos de ROS1 conforme determinado por hibridização fluorescente in situ (FISH); Na Coorte 3, indivíduos com perfis moleculares alternativos (por exemplo, tirosina quinase não receptora [NRTK], receptor de tirosina quinase para membros da família do fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF) [RET], etc.) podem ser inscritos como subconjuntos desta coorte se os dados emergentes sugerirem que eles provavelmente responderiam à terapia. Se análises genéticas foram realizadas anteriormente, uma cópia do perfil de mutação completo é solicitada.
• Biópsia do tumor: Para a Coorte 1 e a Coorte 2, é necessária uma amostra de tumor fresco após a progressão com erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou outro EGFR-inibidores de tirosina quinase (TKI) e antes de iniciar este estudo; além disso, amostras de arquivo obtidas pré-EGFR-TKI são necessárias (se disponíveis). Para a Coorte 3, os indivíduos virgens de inibidor de crizotinibe/ROS1 deverão fornecer uma cópia do relatório genético mostrando a mutação positiva de ROS1 e tecido de arquivo, se disponível; os indivíduos com fusões ROS1 que progrediram com crizotinibe/inibidor de ROS1 deverão fornecer uma cópia do relatório genético mostrando a mutação positiva de ROS1 e uma nova biópsia.
• Os indivíduos devem atender a um dos seguintes: Coorte 1 (EGFRm): Tem progressão documentada (com base nos critérios RECIST 1.1) após >=4 meses de benefício clínico na terapia anterior com erlotinibe/gefitinibe/afatinibe dentro de 30 dias antes da primeira dose de foretinibe ; Coorte 2 (EGFR/WT): Tem progressão documentada (com base nos critérios RECIST 1.1) após >=2 meses de benefício clínico na terapia anterior com EGFR-TKI dentro de 30 dias antes da primeira dose de foretinibe, ou; Coorte 3: Para o subconjunto de ROS1, progressão documentada (com base nos critérios RECIST 1.1) ou foi intolerante à terapia prévia com inibidor de crizotinibe/ROS1 ou é virgem para inibidor de crizotinibe/ROS1. Nota: Indivíduos virgens de inibidor de crizotinibe/ROS1 serão elegíveis para o estudo se o inibidor de crizotinibe/ROS1 não estiver disponível para eles e a participação neste estudo for sua única opção para o tratamento direcionado de ROS1. Para subconjuntos adicionais baseados em biomarcadores, a documentação por escrito dos requisitos de entrada será fornecida ao(s) IRB(s)/IEC(s).
• Apenas uma linha anterior de terapia com EGFR-TKI imediatamente anterior à inscrição no estudo atual para as Coortes 1 ou 2. A progressão terá ocorrido no tratamento com agente único EGFR-TKI na configuração de 1ª linha para indivíduos com EGFRm e na 2ª linha ou configuração de manutenção para sujeitos EGFRm ou EGFR/WT.
• Doença mensurável, ou seja, apresentando pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1.
• Os indivíduos não devem ter participado de outro ensaio clínico, exceto com agente único EGFR-TKI ou inibidor de crizotinibe/ROS1 nos últimos 3 meses e não podem ter recebido nenhuma terapia interveniente de qualquer tipo (quimioterapia, imunoterapia, etc.) entre o tempo de progressão em TKI anterior e inscrição neste estudo. Requisitos adicionais relativos à terapia anterior podem ser adicionados para os subconjuntos da Coorte 3 à medida que são adicionados a este estudo. Nota: Os indivíduos podem continuar o tratamento com o TKI anterior no qual progrediram durante este período de 30 dias a critério do investigador, mas devem descontinuar o TKI anterior para permitir 5 meias-vidas sem medicamento antes da primeira dose de foretinib neste estudo.
• Um mínimo de 14 dias deve ter decorrido desde qualquer radioterapia paliativa e os indivíduos devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes da inscrição.
• Decorreram um mínimo de 14 dias desde a última cirurgia antes da primeira dose e ocorreu a cicatrização da ferida. Se o sujeito tiver feito toracotomia exploratória, ele deve ter se recuperado do procedimento antes de começar.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento potencialmente reversíveis em curso devem ser (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Função de órgão de linha de base adequada, conforme definido no protocolo. Observação: Os resultados laboratoriais obtidos durante a triagem devem ser usados ​​para determinar os critérios de elegibilidade. Em situações em que os resultados laboratoriais estão fora do intervalo permitido, o investigador pode optar por testar novamente o sujeito e o subsequente resultado de triagem dentro do intervalo pode ser usado para confirmar a elegibilidade.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz, conforme definido no protocolo, durante o estudo e por 21 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz, conforme descrito no protocolo, por pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose do estudo até 21 dias após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado.
• As participantes devem descontinuar a terapia de reposição hormonal antes da inscrição no estudo devido ao potencial de inibição das enzimas do citocromo P450 que metabolizam estrogênios e progestágenos.
• Nível de cotinina dentro dos limites de quantificação do ensaio. Os indivíduos nas coortes de combinação de erlotinibe devem ter parado de fumar antes da entrada no estudo e não devem ter usado nenhum produto contendo nicotina, incluindo adesivos ou chicletes de nicotina, nos últimos 6 meses.
• Capaz de engolir e reter o tratamento do estudo administrado por via oral.
• Indivíduos franceses: Na França, um indivíduo será elegível para inclusão neste estudo somente se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Critério de exclusão:

• Fêmea lactante.
• Malignidades ativas diferentes da doença em estudo nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele
• Indivíduos com metástases cerebrais ou meníngeas não tratadas não são elegíveis (tomografia computadorizada [TC] não é necessária para descartar isso, a menos que haja suspeita clínica de doença do sistema nervoso central [SNC]). Indivíduos com evidência radiológica ou clínica tratada de metástases cerebrais estáveis ​​(confirmadas por 2 exames com pelo menos 4 semanas de intervalo), sem evidência de cavitação ou hemorragia na lesão cerebral são elegíveis, desde que sejam assintomáticos e não necessitem de corticosteroides.
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na adesão aos procedimentos do estudo, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor.
• Uso atual de um medicamento proibido ou necessidade de qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com foretinibe ou erlotinibe.
• Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao foretinibe ou erlotinibe ou excipientes que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indiquem sua participação.
• Presença de doença gastrointestinal ativa (incluindo sangramento ou ulceração gastrointestinal [GI]) ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (por exemplo, síndrome de má absorção), história de doença do trato biliar ou presença de êmese descontrolada.
• Evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada (por exemplo, doença respiratória, hepática, renal ou cardíaca instável ou descompensada).
• Indivíduos com cavitação apreciável em lesões torácicas centrais ou lesão contígua a um grande vaso sanguíneo não são elegíveis. Indivíduos com sangramento evidente de qualquer local (> 30 mililitros [mL] de sangramento/episódio) dentro de 3 meses após a entrada no estudo não são elegíveis. Nenhuma hemoptise clinicamente relevante (> 5 mL de sangue fresco) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo é permitida. Indivíduos com apenas manchas de sangue no escarro são permitidos. Qualquer dúvida sobre esses critérios deve ser direcionada ao GSK Medical Monitor antes do registro.
• Intervalo QT corrigido (QTc) >=470 milissegundos (msecs). Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (tipo II) ou 3º grau.
• História de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (por exemplo, trombose venosa da panturrilha) nos últimos 6 meses, exceto indivíduos com trombose venosa profunda (TVP) recente que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas. Se medicamente apropriado e com tratamento disponível, o investigador deve considerar a mudança desses indivíduos para heparina de baixo peso molecular (LMW).
• História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses.
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA). Indivíduos que experimentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou têm disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau). Indivíduos com histórico cardíaco significativo (mesmo se controlado) ou exposição prévia à doxorrubicina devem ter Fração de Ejeção do Ventriculo Esquerdo (FEVE) >= 50%.
• Indivíduos com pressão arterial (PA) em repouso consistentemente superior a sistólica >140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou diastólica >90 mmHg (na presença ou ausência de uma dose estável de medicação anti-hipertensiva) ou hipertensão mal controlada, história de hipertensão lábil ou baixa adesão à medicação anti-hipertensiva.
• Indivíduos franceses: O indivíduo francês participou de qualquer estudo usando tratamento(s) de estudo investigativo durante os 30 dias anteriores.
• Consumo de laranjas Sevilha, toranja ou suco de toranja e toranjas 7 dias antes da primeira dose do(s) tratamento(s) do estudo.