Eine Studie zur Bewertung von Foretinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, die von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) oder dem Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde und vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eingeholt wurde. Der Proband muss in der Lage sein, die Anforderungen und Anweisungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten.
• Männer und Frauen >=18 Jahre (zum Zeitpunkt der Einholung der Zustimmung).
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes NSCLC im Stadium IV, mit früheren histopathologischen Berichten, die eines der Folgenden zeigen: Nachweis von Epidermal Growth Factor Receptor Activating Mutation Positive (EGFRm) oder Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)/Wild Type (WT)-Genen in Desoxyribonukleinsäure (DNA ), die aus Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem menschlichem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs-Tumorgewebe stammen; Chromosomale Umlagerungen einer Orphan-Rezeptor-Tyrosinkinase (ROS1), bestimmt durch ektopische Expression des ROS1-Proteins durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Nachweis von ROS1-Umlagerungen, bestimmt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH); In Kohorte 3 können Patienten mit alternativen molekularen Profilen (z. B. Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen [NRTK], Tyrosinkinaserezeptor für Mitglieder der Familie der von Gliazelllinien abgeleiteten neurotrophen Faktoren (GDNF) [RET] usw.) aufgenommen werden Untergruppen dieser Kohorte, wenn neue Daten darauf hindeuten, dass sie wahrscheinlich auf die Therapie ansprechen würden. Wenn bereits genetische Analysen durchgeführt wurden, wird eine Kopie des vollständigen Mutationsprofils angefordert.
• Tumorbiopsie: Für Kohorte 1 und Kohorte 2 ist eine frische Tumorprobe nach Progression unter Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder einem anderen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und vor Beginn dieser Studie erforderlich; zusätzlich sind Archivproben erforderlich, die vor EGFR-TKI erhalten wurden (falls verfügbar). Für Kohorte 3 müssen Probanden, die Crizotinib/ROS1-Hemmer-naiv sind, eine Kopie des genetischen Berichts vorlegen, der eine ROS1-positive Mutation und, falls verfügbar, Archivgewebe zeigt; Probanden mit ROS1-Fusionen, die unter Crizotinib/ROS1-Inhibitor eine Progression zeigten, müssen eine Kopie des genetischen Berichts vorlegen, der eine ROS1-positive Mutation und eine frische Biopsie zeigt.
• Die Probanden müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: Kohorte 1 (EGFRm): Hat eine dokumentierte Progression (basierend auf den RECIST 1.1-Kriterien) nach >=4 Monaten klinischem Nutzen auf eine vorherige Erlotinib/Gefitinib/Afatinib-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Foretinib ; Kohorte 2 (EGFR/WT): Hat eine dokumentierte Progression (basierend auf RECIST 1.1-Kriterien) nach >= 2 Monaten klinischem Nutzen auf eine vorherige EGFR-TKI-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Foretinib, oder; Kohorte 3: Für die ROS1-Untergruppe, dokumentierte Progression (basierend auf den RECIST 1.1-Kriterien) unter einer früheren Crizotinib/ROS1-Inhibitor-Therapie oder Unverträglichkeit gegenüber Crizotinib/ROS1-Inhibitor oder Crizotinib/ROS1-Inhibitor-naiv. Hinweis: Crizotinib/ROS1-Hemmer-naive Probanden kommen für die Studie in Frage, wenn Crizotinib/ROS1-Hemmer ihnen nicht zur Verfügung stehen und die Teilnahme an dieser Studie ihre einzige Option für eine gezielte ROS1-Behandlung ist. Für zusätzliche Biomarker-gesteuerte Teilmengen wird den IRB(s)/IEC(s) eine schriftliche Dokumentation der Zulassungsvoraussetzungen zur Verfügung gestellt.
• Nur eine vorherige Linie der EGFR-TKI-Therapie unmittelbar vor der Aufnahme in die aktuelle Studie für die Kohorten 1 oder 2. Progression wird bei der EGFR-TKI-Einzelwirkstoffbehandlung in der Erstlinieneinstellung für EGFRm-Patienten und in der Zweitlinien- oder Erhaltungseinstellung aufgetreten sein für EGFRm- oder EGFR/WT-Probanden.
• Messbare Erkrankung, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.
• Die Probanden dürfen in den letzten 3 Monaten nicht an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben, außer mit EGFR-TKI oder Crizotinib/ROS1-Inhibitor als Einzelwirkstoff, und dürfen zwischen dem Zeitpunkt der Progression keine intervenierende Therapie jeglicher Art (Chemotherapie, Immuntherapie usw.) erhalten haben bei vorheriger TKI und Aufnahme in diese Studie. Zusätzliche Anforderungen in Bezug auf die vorherige Therapie können für Untergruppen der Kohorte 3 hinzugefügt werden, wenn sie dieser Studie hinzugefügt werden. Hinweis: Die Probanden können die Behandlung mit dem vorherigen TKI, bei dem sie während dieses 30-Tage-Zeitraums Fortschritte gemacht haben, nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen, müssen jedoch den vorherigen TKI absetzen, um 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor der ersten Dosis von Foretinib in dieser Studie zu ermöglichen.
• Seit jeder palliativen Strahlentherapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, und die Probanden müssen sich vor der Aufnahme von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben.
• Seit der letzten Operation sind mindestens 14 Tage vergangen, bevor die erste Dosis verabreicht wurde und die Wundheilung eingetreten ist. Wenn der Proband eine explorative Thorakotomie hatte, muss er sich vor Beginn von dem Eingriff erholt haben.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Alle laufenden potenziell reversiblen behandlungsbedingten Toxizitäten müssen (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Angemessene Ausgangsorganfunktion wie im Protokoll definiert. Hinweis: Die während des Screenings erhaltenen Laborergebnisse sollten zur Bestimmung der Eignungskriterien verwendet werden. In Situationen, in denen die Laborergebnisse außerhalb des zulässigen Bereichs liegen, kann der Prüfer entscheiden, den Probanden erneut zu testen, und das nachfolgende Screening-Ergebnis innerhalb des Bereichs kann verwendet werden, um die Eignung zu bestätigen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung gemäß dem Protokoll anzuwenden.
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung der ersten Studiendosis bis 21 Tage nach der letzten Studienbehandlungsdosis entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder sich bereit erklären, eine wirksame Empfängnisverhütung wie im Protokoll beschrieben anzuwenden um die Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen.
• Die Probanden müssen die Hormonersatztherapie vor der Aufnahme in die Studie aufgrund der Möglichkeit einer Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen, die Östrogene und Gestagene metabolisieren, abbrechen.
• Cotininspiegel innerhalb der Quantifizierungsgrenzen des Assays. Probanden in Erlotinib-Kombinationskohorten müssen vor Studieneintritt mit dem Rauchen aufgehört haben und dürfen in den letzten 6 Monaten keine nikotinhaltigen Produkte, einschließlich Nikotinpflaster oder -kaugummi, verwendet haben.
• Kann oral verabreichtes Studienmedikament schlucken und behalten.
• Französische Probanden: In Frankreich kommt ein Proband nur dann für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn er entweder einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Anspruch darauf hat.

Ausschlusskriterien:

• Stillendes Weibchen.
• Andere aktive bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Krankheit innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut
• Personen mit unbehandelten Hirn- oder Hirnhautmetastasen sind nicht förderfähig (Computertomographie [CT]-Scans sind nicht erforderlich, um dies auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Erkrankung des zentralen Nervensystems [ZNS]). Probanden mit behandelten und radiologischen oder klinischen Nachweisen stabiler Hirnmetastasen (bestätigt durch 2 Scans im Abstand von mindestens 4 Wochen) ohne Hinweise auf Kavitation oder Blutungen in der Hirnläsion sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind asymptomatisch und benötigen keine Kortikosteroide.
• Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors von GSK die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Aktuelle Anwendung eines verbotenen Medikaments oder Bedarf an einem dieser Medikamente während der Behandlung mit Foretinib oder Erlotinib.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Foretinib oder Erlotinib oder Hilfsstoffen verwandt sind, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (einschließlich gastrointestinaler Blutungen oder Ulzerationen) oder eines anderen Zustands, der die GI-Resorption beeinträchtigen könnte (z. B. Malabsorptionssyndrom), Gallenwegserkrankung in der Vorgeschichte oder Vorhandensein von unkontrolliertem Erbrechen.
• Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankung).
• Patienten mit nennenswerter Kavitation in zentralen Thoraxläsionen oder Läsionen, die an ein größeres Blutgefäß angrenzen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit offensichtlichen Blutungen an irgendeiner Stelle (>30 Milliliter [ml] Blutung/Episode) innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt sind nicht teilnahmeberechtigt. Keine klinisch relevante Hämoptyse (>5 ml Frischblut) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt ist zulässig. Probanden mit nur Blutflecken im Sputum sind erlaubt. Alle Fragen zu diesen Kriterien sollten vor der Registrierung an den GSK Medical Monitor gerichtet werden.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >=470 Millisekunden (ms). Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades.
• Lungenembolie (LE) oder tiefe Venenthrombose (z. B. Wadenvenenthrombose) in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate, ausgenommen Patienten mit kürzlich aufgetretener tiefer Venenthrombose (TVT), die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden. Wenn es medizinisch angemessen und eine Behandlung verfügbar ist, sollte der Prüfarzt erwägen, diese Probanden auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMW) umzustellen.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb der letzten 6 Monate.
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA). Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres oder kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen 2. oder 3. Grades in der Vorgeschichte). Patienten mit einer signifikanten kardialen Vorgeschichte (auch wenn sie kontrolliert ist) oder einer früheren Doxorubicin-Exposition müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >=50 % aufweisen.
• Patienten mit Ruheblutdruck (BP) konstant höher als systolisch > 140 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolisch > 90 mmHg (in Gegenwart oder Abwesenheit einer stabilen Dosis blutdrucksenkender Medikamente) oder schlecht kontrollierter Hypertonie, Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder schlechte Compliance mit blutdrucksenkenden Medikamenten.
• Französische Probanden: Die französischen Probanden haben in den letzten 30 Tagen an einer Studie teilgenommen, bei der eine oder mehrere Studienbehandlungen verwendet wurden.
• Verzehr von Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und Pampelmusen ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung(en).