En undersøgelse til evaluering af foretinib hos personer med ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret informeret samtykke, godkendt af den uafhængige etiske komité (IEC) eller Institutional Review Board (IRB), opnået forud for udførelsen af ​​undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger. Faget skal kunne forstå og overholde protokolkrav og instruktioner.
• Mænd og kvinder >=18 år (på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes).
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret stadium IV NSCLC, med tidligere histopatologiske rapporter, der viser en af ​​følgende: Evidens for epidermal vækstfaktorreceptoraktiverende mutationspositiv (EGFRm) eller epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)/vildtype (WT) gener i deoxyribonukleinsyre (DNA) ) afledt af formalin-fikseret paraffin-indlejret humant ikke-småcellet lungecancer tumorvæv; En orphan receptor tyrosinkinase (ROS1) kromosomale omlejringer som bestemt ved ektopisk ekspression af ROS1-proteinet ved immunhistokemi (IHC) og/eller påvisning af ROS1-omlejringer som bestemt ved Fluorescens in situ hybridisering (FISH); I kohorte 3 kan forsøgspersoner med alternative molekylære profiler (f.eks. ikke-receptor tyrosinkinaser [NRTK], tyrosinkinase receptor for medlemmer af glialcellelinje-afledt neurotrofisk faktor (GDNF) familie [RET] osv.) blive tilmeldt som undergrupper af denne kohorte, hvis nye data tyder på, at de sandsynligvis ville reagere på terapi. Hvis genetiske analyser er blevet udført tidligere, anmodes der om en kopi af den komplette mutationsprofil.
• Tumorbiopsi: For kohorte 1 og kohorte 2 kræves en frisk tumorprøve efter progression på erlotinib, gefitinib, afatinib eller andre EGFR-tyrosinkinasehæmmere (TKI) og før start i denne undersøgelse; derudover kræves arkivprøver opnået præ-EGFR-TKI (hvis tilgængelige). For kohorte 3 skal forsøgspersoner, der er naive af crizotinib/ROS1-hæmmere, fremlægge en kopi af den genetiske rapport, der viser ROS1-positiv mutation og arkivvæv, hvis det er tilgængeligt; forsøgspersoner med ROS1-fusioner, som udviklede sig på crizotinib/ROS1-hæmmer, skal fremlægge en kopi af den genetiske rapport, der viser ROS1-positiv mutation og en frisk biopsi.
• Forsøgspersoner skal opfylde en af ​​følgende: Kohorte 1 (EGFRm): Har dokumenteret progression (baseret på RECIST 1.1-kriterier) efter >=4 måneders klinisk fordel ved tidligere erlotinib/gefitinib/afatinib-behandling inden for 30 dage før den første dosis af foretinib ; Kohorte 2 (EGFR/WT): Har dokumenteret progression (baseret på RECIST 1.1-kriterier) efter >=2 måneders klinisk fordel ved tidligere EGFR-TKI-behandling inden for 30 dage før den første dosis af foretinib, eller; Kohorte 3: For ROS1-undergruppen, dokumenteret progression (baseret på RECIST 1.1-kriterier) på eller var intolerant over for tidligere crizotinib/ROS1-hæmmerbehandling eller er naiv over for crizotinib/ROS1-hæmmer. Bemærk: Crizotinib/ROS1-hæmmer-naive forsøgspersoner vil være kvalificerede til undersøgelsen, hvis crizotinib/ROS1-hæmmeren ikke er tilgængelig for dem, og deltagelse i dette forsøg er deres eneste mulighed for målrettet ROS1-behandling. For yderligere biomarkør-drevne delmængder vil skriftlig dokumentation for adgangskrav blive leveret til IRB(er)/IEC(er).
• Kun én tidligere linje med EGFR-TKI-terapi umiddelbart forud for indskrivning i det aktuelle studie for kohorte 1 eller 2. Progression vil være sket ved enkeltstof EGFR-TKI-behandling i 1. linje-indstillingen for EGFRm-personer og i 2. linje- eller vedligeholdelsesindstillingen for EGFRm eller EGFR/WT fag.
• Målbar sygdom, dvs. viser sig med mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1.
• Forsøgspersoner må ikke have deltaget i et andet klinisk forsøg undtagen med enkeltstof EGFR-TKI eller crizotinib/ROS1-hæmmer inden for de seneste 3 måneder og må ikke have modtaget nogen intervenerende behandling af nogen art (kemoterapi, immunterapi osv.) mellem progressionstidspunktet. på tidligere TKI og tilmelding til dette forsøg. Yderligere krav vedrørende tidligere terapi kan tilføjes for kohorte 3 undergrupper, efterhånden som de føjes til denne undersøgelse. Bemærk: Forsøgspersoner kan fortsætte behandlingen med den tidligere TKI, hvorpå de udviklede sig i løbet af denne 30 dages periode efter investigatorens skøn, men skal seponere den tidligere TKI for at tillade 5 halveringstider af lægemidlet før den første dosis af foretinib i denne undersøgelse.
• Der skal være gået mindst 14 dage, siden enhver palliativ strålebehandling, og forsøgspersonerne skal være kommet sig over enhver behandlingsrelateret toksicitet før tilmelding.
• Der er gået minimum 14 dage fra sidste operation før første dosis, og sårheling er sket. Hvis forsøgspersonen har fået foretaget eksplorativ torakotomi, skal de være kommet sig over proceduren inden start.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
• Eventuelle igangværende potentielt reversible behandlingsrelaterede toksiciteter skal være (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Tilstrækkelig baseline-organfunktion som defineret i protokollen. Bemærk: Laboratorieresultater opnået under screening skal bruges til at bestemme berettigelseskriterier. I situationer, hvor laboratorieresultater er uden for det tilladte område, kan investigator vælge at teste forsøgspersonen igen, og det efterfølgende screeningsresultat inden for rækkevidde kan bruges til at bekræfte berettigelse.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention, som defineret i protokollen, under undersøgelsen og i 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention som beskrevet i protokollen i mindst 14 dage før administration af den første dosis af undersøgelsen indtil 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle.
• Forsøgspersoner skal afbryde hormonsubstitutionsbehandling før studieindskrivning på grund af potentialet for hæmning af cytokrom P450-enzymer, der metaboliserer østrogener og progestiner.
• Cotinin niveau inden for kvantificeringsgrænserne for assayet. Forsøgspersoner i erlotinib-kombinationskohorter skal være holdt op med at ryge inden studiestart og må ikke have brugt nikotinholdige produkter, herunder nikotinplastre eller tyggegummi, inden for de seneste 6 måneder.
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret undersøgelsesbehandling.
• Franskfag: I Frankrig vil et emne kun være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis det enten er tilknyttet eller modtager af en socialsikringskategori.

Ekskluderingskriterier:

• Ammende hun.
• Andre aktive maligniteter end den undersøgte sygdom inden for de seneste 3 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden
• Personer med ubehandlede hjerne- eller meningeale metastaser er ikke kvalificerede (computertomografi [CT]-scanninger er ikke påkrævet for at udelukke dette, medmindre der er en klinisk mistanke om sygdom i centralnervesystemet [CNS]). Personer med behandlede og røntgenologiske eller kliniske tegn på stabile hjernemetastaser (bekræftet ved 2 scanninger med mindst 4 ugers mellemrum), uden tegn på kavitation eller blødning i hjernelæsionen er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og ikke kræver kortikosteroider.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne, efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening.
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller krav til nogen af ​​disse medikamenter under behandling med foretinib eller erlotinib.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til foretinib eller erlotinib eller hjælpestoffer, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom (herunder gastrointestinal [GI] blødning eller ulceration) eller anden tilstand, der kan påvirke GI absorption (f.eks. malabsorptionssyndrom), historie med galdevejssygdom eller tilstedeværelse af ukontrolleret emesis.
• Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
• Personer med mærkbar kavitation i centrale thoraxlæsioner eller læsioner, der støder op til et større blodkar, er ikke kvalificerede. Forsøgspersoner med åbenlys blødning fra et hvilket som helst sted (>30 milliliter [ml] blødning/episode) inden for 3 måneder efter studiestart er ikke kvalificerede. Ingen klinisk relevant hæmoptyse (>5 ml frisk blod) inden for 4 uger før studiestart er tilladt. Personer med kun blodpletter i sputum er tilladt. Eventuelle spørgsmål om disse kriterier skal rettes til GSK Medical Monitor inden registrering.
• Korrigeret QT-interval (QTc) >=470 millisekunder (ms. Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
• Anamnese med lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (f.eks. kalvevenetrombose) inden for de seneste 6 måneder undtagen forsøgspersoner med nylig dyb venetrombose (DVT), som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger. Hvis det er medicinsk passende og behandling tilgængelig, bør investigator overveje at skifte disse personer til lavmolekylært heparin (LMW).
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder.
• Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem. Forsøgspersoner, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads atrioventrikulær ledningsfejl). Forsøgspersoner med en betydelig hjerteanamnese (selv om den er kontrolleret) eller tidligere eksponering for doxorubicin skal have en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >=50%.
• Personer med hvileblodtryk (BP) konsekvent højere end systolisk >140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg (i nærvær eller fravær af en stabil dosis af antihypertensiv medicin) eller dårligt kontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller dårlig compliance med antihypertensiv medicin.
• Franske forsøgspersoner: Den franske forsøgsperson har deltaget i en hvilken som helst undersøgelse med en eller flere undersøgelsesbehandlinger i løbet af de foregående 30 dage.
• Indtagelse af Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og pomelo fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling(er).