BYL719 + T-DM1 在 HER2(+) 转移性乳腺癌患者中的进展

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌（第 4 期）；理想情况下，这应该来自转移性疾病的活检；然而，如果这不可用，则可以接受来自原发肿瘤的组织学确认

• 患者必须在局部晚期或转移性疾病治疗期间或之后，或在治疗早期 HER2 阳性疾病后 6 个月内，使用基于曲妥珠单抗和紫杉烷类的化疗方案取得进展，并通过食品和药物管理局的以下结果之一证明(FDA) 批准的测试方法：

  • 荧光原位杂交 (FISH) 阳性（扩增比 >= 2.0 表示阳性状态）和/或
  • 免疫组织化学 (IHC) 3 + 通过当地实验室评估
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 2
• 患者的预期寿命必须 >= 90 天

• 患者必须在注册前至少 4 周（28 天）进行以下参数的基线实验室测试：

  • 血红蛋白 > 8 g/dL（可通过输血达到）
  • 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（2 周内不允许输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L，无生长因子支持
  • 血清胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和/或丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或 =< 5 x ULN（如果存在肝转移）展示
  • 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或计算或直接测量的肌酐清除率 (CrCl) >= 50% LLN（正常下限）
  • 空腹血糖 (FPG) < 140 mg/dL/7.8 毫摩尔/升
• 有生育能力的患者必须在登记前 7 天内进行尿妊娠试验阴性
• 患者必须在注册前 14 天内有显示 QT 间期 =< 460 毫秒的基线心电图 (ECG)
• 患者必须在进行任何注册之前提供书面知情同意书
• 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查
• 患者必须能够吞咽并保留口服药物

排除标准：

• 先前对 PI3K 抑制剂敏感或不耐受的患者不符合参与条件
• 对曲妥珠单抗有 >= 3 级超敏反应史的患者，或在进入研究前最近一次曲妥珠单抗输注 >= 1 级，或继续需要延长曲妥珠单抗输注以防止超敏反应的患者不符合参与条件
• 有曲妥珠单抗不耐受史和/或曲妥珠单抗相关不良事件导致曲妥珠单抗永久停药的患者不符合参与条件
• 先前接受过 T-DM1 治疗的患者不符合参与条件
• 注册前 2 周内曾接受过抗癌治疗（例如，生物或其他靶向治疗、化学疗法、激素疗法）的患者不符合参与资格

• 如果患者符合以下所有标准，则中枢神经系统 (CNS) 受累的患者可以参加：

  • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
  • 筛选时 CNS 肿瘤临床稳定
  • 没有接受类固醇治疗
  • 未接受因脑转移而开始使用的酶诱导抗癫痫药物
• 在注册前接受放疗 =< 4 周的患者（姑息性放疗除外），尚未从此类治疗的副作用中恢复至基线或等级 =< 1 和/或 >= 30% 的骨髓被辐射没有资格参加
• 在注册前接受过大手术 =< 4 周或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者没有资格参与

• 具有临床显着心脏病或心脏功能受损的患者不符合参与资格；这包括患有以下疾病的患者：

  • 需要治疗的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] 等级 >= 2）
  • 通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 不受控制的动脉高血压定义为静息时血压 > 140/100 mm Hg（连续 3 次读数的平均值）
  • 不稳定的、有临床意义的心律失常的病史或当前证据，或需要治疗窗窄的药物治疗的患者、心房颤动和/或传导异常（例如 先天性长 QT 综合征，高级/完全性房室 [AV] 阻塞）
  • 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 [CABG]、冠状动脉血管成形术或支架置入术），筛查前 < 3 个月
  • 根据 Fridericia (QTcF) 调整的 QT 间期 > 460 毫秒筛查心电图
• 需要胰岛素治疗和/或有临床症状或空腹血糖 (FPG) >= 140 mg/dL/7.8 的糖尿病患者 mmol/L，或记录在案的类固醇诱发糖尿病的病史不符合参与条件
• 患者表现出任何其他情况，根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而排除患者参与临床研究的资格；这可能包括但不限于感染/炎症、肠梗阻和/或社会/心理并发症
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 BYL719（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）不符合参与条件
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 已知风险的药物并且在开始研究治疗之前无法停用该药物或改用其他药物的患者不符合参与条件
• 注册前 2 年内有另一种恶性肿瘤病史的患者不符合参与资格；注意：例外情况包括治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌
• 接受治疗剂量的华法林的患者不符合参与资格；注意：需要抗凝治疗的患者应给予低分子肝素或其他非华法林产品
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女没有资格参加；注：怀孕被定义为女性在受孕后的状态，直到妊娠终止，通过阳性人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室测试（> 5 mIU/mL）确认

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，没有资格参与，除非她们同意在给药期间和研究药物停药后 5 周内使用高效避孕方法；高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）；定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 5 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则必须通过后续激素水平评估确认女性的生育状况
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）；对于研究中的女性受试者，输精管结扎的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣

  • 以下各项的组合：

    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)

    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

      • 注意：口服避孕药 (OC)、注射或植入的激素方法不允许作为唯一的避孕方法，因为 BYL719 尚未确定其干扰 PK 和/或 OC 有效性的可能性