BYL719 + T-DM1 em pacientes com câncer de mama metastático HER2(+) que progrediram com trastuzumabe e taxano anteriores

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama HER2-positivo confirmado histologicamente que seja localmente avançado ou metastático (estágio 4); idealmente, deve ser de biópsia da doença metastática; no entanto, se isso não estiver disponível, a confirmação histológica do tumor primário é aceitável

• Os pacientes devem ter tido progressão em um regime de quimioterapia à base de trastuzumabe e taxano durante ou após o tratamento para doença localmente avançada ou metastática ou dentro de 6 meses após o tratamento para doença HER2-positiva em estágio inicial documentada por um dos seguintes resultados usando a Food and Drug Administration Métodos de teste aprovados pela (FDA):

  • Hibridação fluorescente in situ (FISH)-positiva (com uma taxa de amplificação >= 2,0 indicando status positivo) e/ou
  • Imuno-histoquímica (IHC) 3 + por avaliação laboratorial local
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 90 dias

• Os pacientes devem ter testes laboratoriais basais dentro dos seguintes parâmetros pelo menos 4 semanas (28 dias) antes do registro:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (que pode ser alcançada por transfusão)
  • Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (sem transfusão permitida dentro de 2 semanas)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sem suporte de fator de crescimento
  • Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
  • Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e/ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 5 x LSN se houver metástases hepáticas presente
  • Creatinina sérica =< 1,5 x ULN ou depuração de creatinina calculada ou medida diretamente (CrCl) >= 50% LIN (limite inferior do normal)
  • Glicemia plasmática em jejum (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/L
• Pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na urina até 7 dias antes do registro
• Os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG) de linha de base mostrando intervalo QT = < 460 ms em 14 dias antes do registro
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer registro no estudo
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais
• O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Pacientes com sensibilidade prévia ou intolerância a inibidores de PI3K não são elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade de grau >= 3 ao trastuzumabe, OU grau >= 1 com a infusão de trastuzumabe mais recente antes da entrada no estudo, OU necessidade contínua de infusões prolongadas de trastuzumabe para prevenir reações de hipersensibilidade não são elegíveis para participação
• Pacientes com histórico de intolerância ao trastuzumabe e/ou eventos adversos relacionados ao trastuzumabe que resultaram na descontinuação permanente do trastuzumabe não são elegíveis para participação
• Pacientes que receberam tratamento anterior com T-DM1 não são elegíveis para participação
• Pacientes que receberam terapia anti-câncer anterior (por exemplo, terapia biológica ou outra terapia direcionada, quimioterapia, terapia hormonal) dentro de 2 semanas antes do registro não são elegíveis para participação

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) podem participar se o paciente atender a todos os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem
  • Não receber terapia com esteroides
  • Não receber medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas que foram iniciados para metástases cerebrais
• Pacientes que receberam radioterapia =< 4 semanas antes do registro, com exceção da radioterapia paliativa, que não se recuperaram dos efeitos colaterais dessa terapia até a linha de base ou grau =< 1 e/ou dos quais >= 30% da medula óssea foi irradiado não são elegíveis para participação
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento não são elegíveis para participação

• Pacientes com doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada não são elegíveis para participação; isso inclui pacientes com:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (grau da New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Hipertensão arterial não controlada definida por pressão arterial > 140/100 mm Hg em repouso (média de 3 leituras consecutivas)
  • Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas instáveis ​​e clinicamente significativas ou pacientes que requerem medicamentos com uma janela terapêutica estreita, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução (por exemplo, síndrome do QT longo congênito, bloqueio atrioventricular [AV] de alto grau/completo)
  • Síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio [CABG], angioplastia coronariana ou stent), < 3 meses antes da triagem
  • Intervalo QT ajustado de acordo com Fridericia (QTcF) > 460 ms no ECG de triagem
• Pacientes com diabetes mellitus que necessitam de tratamento com insulina e/ou com sinais clínicos ou com glicemia de jejum (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 mmol/L, ou história documentada de diabetes mellitus induzida por esteroides não são elegíveis para participação
• Os pacientes que exibem qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico não são elegíveis para participação; isso pode incluir, mas não está limitado a, infecção/inflamação, obstrução intestinal e/ou complicações sociais/psicológicas
• Pacientes com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) não são elegíveis para participação
• Pacientes que estão atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) E são incapazes de descontinuar esta medicação ou mudar para uma medicação diferente antes de iniciar o tratamento do estudo não são elegíveis para participação
• Pacientes com história de outra malignidade nos 2 anos anteriores ao registro não são elegíveis para participação; NOTA: as exceções a isso incluem carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• Os pacientes que recebem doses terapêuticas de varfarina não são elegíveis para participação; NOTA: Pacientes com necessidade de anticoagulação terapêutica devem receber heparina de baixo peso molecular ou outro produto não varfarina
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) não são elegíveis para participação; NOTA: Gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG) (> 5 mIU/mL)

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, não são elegíveis para participação A MENOS que concordem em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 5 semanas após a descontinuação dos medicamentos do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito); abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 5 semanas antes de receber o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, o estado reprodutivo da mulher deve ter sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo

  • Combinação do seguinte:

    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

      • NOTA: Contraceptivos orais (CO), métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos como único método de contracepção, pois o BYL719 não foi caracterizado com relação ao seu potencial de interferir na farmacocinética e/ou na eficácia dos COs