BYL719 + T-DM1 у пациентов с метастатическим раком молочной железы HER2 (+), у которых прогрессирует предшествующая терапия трастузумабом и таксаном

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы, местнораспространенный или метастатический (стадия 4); в идеале это должна быть биопсия метастатического заболевания; однако, если это недоступно, приемлемо гистологическое подтверждение первичной опухоли.

• У пациентов должно быть прогрессирование химиотерапии на основе трастузумаба и таксана во время или после лечения местно-распространенного или метастатического заболевания или в течение 6 месяцев после лечения HER2-положительного заболевания на ранней стадии, подтвержденное одним из следующих результатов, полученных с помощью Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. (FDA) одобренные методы тестирования:

  • Положительный результат флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (с коэффициентом усиления >= 2,0, что указывает на положительный статус) и/или
  • Иммуногистохимия (ИГХ) 3 + по оценке местной лаборатории
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 90 дней.

• Пациенты должны пройти базовые лабораторные анализы в пределах следующих параметров не менее чем за 4 недели (28 дней) до регистрации:

  • Гемоглобин > 8 г/дл (что может быть достигнуто путем переливания)
  • Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (переливание запрещено в течение 2 недель)
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л без поддержки фактора роста
  • Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN) или = < 5 x ULN, если метастазы в печень подарок
  • Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный или непосредственно измеренный клиренс креатинина (CrCl) >= 50% НГН (нижняя граница нормы)
  • Глюкоза плазмы натощак (ГПН) < 140 мг/дл/7,8 ммоль/л
• Пациентки с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест мочи на беременность в течение 7 дней до регистрации.
• Пациенты должны иметь исходную электрокардиограмму (ЭКГ), показывающую интервал QT = < 460 мс, в течение 14 дней до регистрации.
• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до любой регистрации в исследовании.
• Пациенты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.
• Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей чувствительностью или непереносимостью ингибиторов PI3K не допускаются к участию.
• Пациенты с реакцией гиперчувствительности степени >= 3 на трастузумаб в анамнезе, ИЛИ степенью >= 1 с самой последней инфузией трастузумаба перед включением в исследование, ИЛИ продолжающейся потребностью в длительных инфузиях трастузумаба для предотвращения реакций гиперчувствительности, не допускаются к участию
• Пациенты с непереносимостью трастузумаба в анамнезе и/или нежелательными явлениями, связанными с трастузумабом, которые привели к окончательному прекращению приема трастузумаба, не имеют права на участие.
• Пациенты, ранее получавшие лечение T-DM1, не имеют права на участие.
• Пациенты, которые ранее получали противораковую терапию (например, биологическую или другую таргетную терапию, химиотерапию, гормональную терапию) в течение 2 недель до регистрации, не имеют права на участие.

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать, если пациент соответствует всем следующим критериям:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга
  • Не получающих стероидную терапию
  • Не получать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты, которые были начаты при метастазах в головной мозг.
• Пациенты, получившие лучевую терапию =< 4 недель до регистрации, за исключением паллиативной лучевой терапии, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии до исходного уровня или степени =< 1 и/или у которых >= 30% костного мозга был облучен, не имеют права на участие
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию =< 4 недель до регистрации или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры, не имеют права на участие.

• Пациенты с клинически значимым сердечным заболеванием или нарушением сердечной функции не имеют права на участие; сюда входят пациенты с:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] >= 2)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 %, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением > 140/100 мм рт. ст. в покое (среднее из 3 последовательных измерений)
  • История или текущие данные о нестабильных, клинически значимых сердечных аритмиях или пациентах, которым требуются лекарства с узким терапевтическим диапазоном, мерцательной аритмией и/или нарушением проводимости (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, выраженная/полная атриовентрикулярная [АВ]-блокада)
  • Острые коронарные синдромы (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование [АКШ], коронарную ангиопластику или стентирование) < 3 месяцев до скрининга
  • Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) > 460 мс на скрининговой ЭКГ
• Пациенты с сахарным диабетом, нуждающиеся в лечении инсулином, и/или с клиническими признаками или с уровнем глюкозы в плазме натощак (ГПН) >= 140 мг/дл/7,8 ммоль/л или документально подтвержденный стероидный сахарный диабет в анамнезе не подходят для участия
• Пациенты с любым другим состоянием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, не имеют права на участие; это может включать, помимо прочего, инфекцию/воспаление, кишечную непроходимость и/или социальные/психологические осложнения.
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) не подходят для участия
• Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии (TdP) И не могут прекратить прием этого лекарства или перейти на другое лекарство до начала лечения в исследовании, не имеют права на участие.
• Пациенты с другой злокачественной опухолью в анамнезе в течение 2 лет до регистрации не имеют права на участие; ПРИМЕЧАНИЕ: исключения из этого правила включают вылеченную базально-клеточную карциному кожи или иссеченную карциному in situ шейки матки.
• Пациенты, получающие терапевтические дозы варфарина, не имеют права на участие; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам, нуждающимся в терапевтической антикоагулянтной терапии, следует назначать низкомолекулярный гепарин или другой препарат, не содержащий варфарин.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины не имеют права на участие; ПРИМЕЧАНИЕ. Беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не имеют права на участие, ЕСЛИ они не согласятся использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 5 недель после прекращения приема исследуемых препаратов; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта); периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за 5 недель до получения исследуемого лечения. В случае только овариэктомии репродуктивный статус женщины должен быть подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

  • Комбинация следующего:

    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

      • ПРИМЕЧАНИЕ. Оральные контрацептивы (ОК), инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются в качестве единственного метода контрацепции, поскольку BYL719 не был охарактеризован в отношении его способности влиять на ФК и/или эффективность ОК.