BYL719 + T-DM1 en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2(+) que progresan con tratamiento previo con trastuzumab y taxano

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama positivo para HER2 confirmado histológicamente que sea localmente avanzado o metastásico (etapa 4); idealmente esto debería ser de una biopsia de la enfermedad metastásica; sin embargo, si esto no está disponible, la confirmación histológica del tumor primario es aceptable

• Los pacientes deben haber tenido una progresión con un régimen de quimioterapia basado en trastuzumab y taxanos durante o después del tratamiento para la enfermedad metastásica o localmente avanzada o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento para la enfermedad HER2 positiva en etapa temprana documentada por uno de los siguientes resultados utilizando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)-métodos de prueba aprobados:

  • Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) positiva (con un índice de amplificación >= 2,0 que indica un estado positivo) y/o
  • Inmunohistoquímica (IHC) 3 + por evaluación de laboratorio local
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 90 días

• Los pacientes deben tener pruebas de laboratorio de referencia dentro de los siguientes parámetros al menos 4 semanas (28 días) antes del registro:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (que puede alcanzarse por transfusión)
  • Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (no se permiten transfusiones en 2 semanas)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sin soporte de factor de crecimiento
  • Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) =< 2,5 x límite superior normal (ULN) o =< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas presente
  • Creatinina sérica =< 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina calculado o medido directamente (CrCl) >= 50% LLN (límite inferior de lo normal)
  • Glucosa plasmática en ayunas (FPG) < 140 mg/dL/7,8 milimoles por litro
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro.
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma (ECG) de referencia que muestre un intervalo QT = < 460 ms dentro de los 14 días anteriores al registro
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier registro en el estudio.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con sensibilidad o intolerancia previa a los inhibidores de PI3K no son elegibles para participar
• Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad de grado >= 3 a trastuzumab, O grado >= 1 con la infusión de trastuzumab más reciente antes del ingreso al estudio, O necesidad continua de infusiones de trastuzumab prolongadas para prevenir reacciones de hipersensibilidad no son elegibles para participar
• Los pacientes con antecedentes de intolerancia a trastuzumab y/o eventos adversos relacionados con trastuzumab que provocaron la suspensión permanente de trastuzumab no son elegibles para participar
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con T-DM1 no son elegibles para participar
• Los pacientes que hayan recibido terapia anticancerígena previa (por ejemplo, terapia biológica u otra terapia dirigida, quimioterapia, terapia hormonal) dentro de las 2 semanas anteriores al registro no son elegibles para participar

• Los pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) pueden participar si el paciente cumple con todos los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección
  • No recibir terapia con esteroides
  • No recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que se iniciaron para metástasis cerebrales
• Pacientes que hayan recibido radioterapia =< 4 semanas antes del registro, con la excepción de la radioterapia paliativa, que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia al inicio o al grado =< 1 y/o de los que >= 30 % de la médula ósea fue irradiado no son elegibles para participar
• Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 4 semanas antes del registro o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento no son elegibles para participar

• Los pacientes con enfermedad cardiaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardiaca no son elegibles para participar; esto incluye pacientes con:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 140/100 mm Hg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas)
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas e inestables o pacientes que requieren medicamentos con una ventana terapéutica estrecha, fibrilación auricular y/o anomalías en la conducción (p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo auriculoventricular [AV] de alto grado/completo)
  • Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), < 3 meses antes de la selección
  • Intervalo QT ajustado según Fridericia (QTcF) > 460 mseg en ECG de cribado
• Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina y/o con signos clínicos o con glucosa plasmática en ayunas (GPA) >= 140 mg/dL/7,8 mmol/L, o antecedentes documentados de diabetes mellitus inducida por esteroides no son elegibles para participar
• Los pacientes que presenten cualquier otra afección que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico no son elegibles para participar; esto puede incluir, entre otros, infección/inflamación, obstrucción intestinal y/o complicaciones sociales/psicológicas
• Pacientes con función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados) no son elegibles para participar
• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) Y no pueden suspender este medicamento o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio no son elegibles para participar
• Los pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al registro no son elegibles para participar; NOTA: las excepciones a esto incluyen el carcinoma basocelular curado de la piel o el carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
• Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de warfarina no son elegibles para participar; NOTA: Los pacientes que necesitan anticoagulación terapéutica deben recibir heparina de bajo peso molecular u otro producto sin warfarina.
• Las mujeres embarazadas o lactantes (lactantes) no son elegibles para participar; NOTA: El embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mIU/mL)

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no son elegibles para participar A MENOS QUE acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 5 semanas después de la interrupción de los medicamentos del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto); abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, sintotérmico, métodos post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 5 semanas antes de recibir el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, el estado reproductivo de la mujer debe haberse confirmado mediante una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto

  • Combinación de lo siguiente:

    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

      • NOTA: Los anticonceptivos orales (AO), los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos como único método anticonceptivo, ya que BYL719 no se ha caracterizado con respecto a su potencial para interferir con la farmacocinética y/o la eficacia de los anticonceptivos orales.