BYL719 + T-DM1 u pacientů s metastatickým karcinomem prsu HER2(+), u kterých došlo k progresi předchozího Tx trastuzumabu a taxanu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu, který je lokálně pokročilý nebo metastatický (stadium 4); v ideálním případě by to mělo být z biopsie metastatického onemocnění; pokud to však není k dispozici, je přijatelné histologické potvrzení z primárního nádoru

• Pacienti museli mít progresi na trastuzumabu a chemoterapii na bázi taxanu během nebo po léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění nebo do 6 měsíců po léčbě časného stadia HER2-pozitivního onemocnění dokumentovanou jedním z následujících výsledků pomocí Food and Drug Administration Testovací metody schválené (FDA):

  • Fluorescenční in situ hybridizace (FISH)-pozitivní (s poměrem amplifikace >= 2,0 indikujícím pozitivní stav) a/nebo
  • Imunohistochemie (IHC) 3 + místním laboratorním vyšetřením
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 90 dní

• Pacienti musí alespoň 4 týdny (28 dní) před registrací absolvovat základní laboratorní testy v rámci následujících parametrů:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (kterého lze dosáhnout transfuzí)
  • Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (do 2 týdnů není povolena transfuze)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez podpory růstovým faktorem
  • Sérový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 5 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech současnost, dárek
  • Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená nebo přímo naměřená clearance kreatininu (CrCl) >= 50 % LLN (spodní hranice normálu)
  • Plazmatická glukóza nalačno (FPG) < 140 mg/dl/7,8 mmol/l
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před registrací
• Pacienti musí mít základní elektrokardiogram (EKG) ukazující QT interval = < 460 ms do 14 dnů před registrací
• Pacienti musí před registrací do studie poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Pacient musí být schopen polknout a udržet perorální lék

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí citlivostí nebo intolerancí na inhibitory PI3K nejsou způsobilí k účasti
• Pacienti s anamnézou hypersenzitivní reakce stupně >= 3 na trastuzumab, NEBO stupně >= 1 s poslední infuzí trastuzumabu před vstupem do studie, NEBO pokračujícím požadavkem na prodloužené infuze trastuzumabu k prevenci hypersenzitivních reakcí, nejsou způsobilí k účasti
• Pacientky s anamnézou intolerance trastuzumabu a/nebo nežádoucích účinků souvisejících s trastuzumabem, které vedly k trvalému ukončení léčby trastuzumabem, nejsou způsobilé k účasti
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu T-DM1, nejsou způsobilí k účasti
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí protinádorovou léčbu (např. biologickou nebo jinou cílenou léčbu, chemoterapii, hormonální léčbu) během 2 týdnů před registrací, se nemohou zúčastnit

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) se mohou zúčastnit, pokud pacient splní všechna následující kritéria:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu
  • Nedostávám steroidní terapii
  • Neužívat antiepileptické léky indukující enzymy, které byly zahájeny pro mozkové metastázy
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii =< 4 týdny před registrací, s výjimkou paliativní radioterapie, u kterých nedošlo k úpravě vedlejších účinků takové terapie na výchozí hodnotu nebo stupeň =< 1 a/nebo u kterých >= 30 % kostní dřeně byly ozářeny nejsou způsobilé k účasti
• Pacienti, kteří podstoupili závažnou operaci =< 4 týdny před registrací nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu, nejsou způsobilí k účasti

• Pacienti s klinicky významným srdečním onemocněním nebo zhoršenou srdeční funkcí nejsou způsobilí k účasti; to zahrnuje pacienty s:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association [NYHA] stupeň >= 2)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem > 140/100 mm Hg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření)
  • Anamnéza nebo současný důkaz nestabilních, klinicky významných srdečních arytmií nebo pacientů, kteří vyžadují léky s úzkým terapeutickým oknem, fibrilací síní a/nebo abnormalitou vedení (např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/kompletní atrioventrikulární [AV]-blokáda)
  • Akutní koronární syndromy (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie [CABG], koronární angioplastiky nebo stentování), < 3 měsíce před screeningem
  • QT interval upravený podle Fridericia (QTcF) > 460 ms na screeningovém EKG
• Pacienti s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem a/nebo s klinickými příznaky nebo s plazmatickou glukózou nalačno (FPG) >= 140 mg/dl/7,8 mmol/l nebo prokázaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy v anamnéze nejsou způsobilí k účasti
• Pacienti s jakýmkoli jiným stavem, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, nejsou způsobilí k účasti; to může mimo jiné zahrnovat infekci/zánět, střevní obstrukci a/nebo sociální/psychologické komplikace
• Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva) nejsou způsobilí k účasti
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a nejsou schopni tento lék přerušit nebo přejít na jiný lék před zahájením léčby ve studii, nejsou způsobilí k účasti.
• Pacienti s anamnézou jiné malignity během 2 let před registrací nejsou způsobilí k účasti; POZNÁMKA: Výjimky z tohoto zahrnují vyléčený bazaliom kůže nebo excidovaný karcinom in situ děložního čípku
• Pacienti, kteří dostávají terapeutické dávky warfarinu, nejsou způsobilí k účasti; POZNÁMKA: Pacientům s potřebou terapeutické antikoagulace by měl být podáván nízkomolekulární heparin nebo jiný newarfarinový přípravek
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy nejsou způsobilé k účasti; POZNÁMKA: Těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, nejsou způsobilé k účasti, POKUD nebudou souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během dávkování a po dobu 5 týdnů po vysazení studovaných léků; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu); periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 5 týdnů před přijetím studijní léčby. V případě samotné ooforektomie musí být reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

  • Kombinace následujícího:

    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

      • POZNÁMKA: Perorální antikoncepce (OC), injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny jako jediná metoda antikoncepce, protože BYL719 nebyl charakterizován s ohledem na jeho potenciál interferovat s PK a/nebo účinnost OC.