BYL719 + T-DM1 a HER2(+) metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekben, akik előrehaladtak a korábbi trastuzumab és taxán tx mellett

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt HER2-pozitív emlőrákban kell szenvedniük, amely lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus (4. stádium); ideális esetben ennek az áttétes betegség biopsziájából kell származnia; ha azonban ez nem áll rendelkezésre, az elsődleges daganat szövettani megerősítése elfogadható

• A trastuzumab és taxán alapú kemoterápiás kezelés alatt álló betegeknél a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség kezelése alatt vagy után, vagy a korai stádiumú HER2-pozitív betegség kezelését követő 6 hónapon belül előrehaladottnak kell lennie, amelyet a Food and Drug Administration segítségével dokumentált az alábbi eredmények egyike. (FDA) által jóváhagyott vizsgálati módszerek:

  • Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) pozitív (az amplifikációs arány >= 2,0, ami pozitív állapotot jelez) és/vagy
  • Immunhisztokémia (IHC) 3 + helyi laboratóriumi értékeléssel
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státuszával kell rendelkezniük =< 2
• A betegek várható élettartamának >= 90 napnak kell lennie

• A betegeknek a regisztráció előtt legalább 4 héttel (28 nappal) a következő paraméterek szerinti kiindulási laboratóriumi vizsgálatokat kell végezniük:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (ami transzfúzióval érhető el)
  • Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (2 héten belül transzfúzió nem megengedett)
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l növekedési faktor támogatása nélkül
  • Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) vagy =<5-szöröse a normálérték felső határának (ULN), ha májmetasztázisok vannak ajándék
  • Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy számított vagy közvetlenül mért kreatinin clearance (CrCl) >= 50% LLN (a normál érték alsó határa)
  • Éhgyomri plazma glükóz (FPG) < 140 mg/dl/7,8 mmol/l
• A fogamzóképes betegeknél negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a regisztrációt megelőző 7 napon belül
• A betegeknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezniük a kiindulási elektrokardiogramot (EKG), amely QT-intervallum < 460 msec.
• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálatra történő regisztráció előtt
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett viziteknek, a kezelési tervnek és a laboratóriumi vizsgálatoknak
• A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban érzékenyek vagy intoleranciát mutattak a PI3K-gátlókra, nem vehetnek részt
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében trastuzumabbal szembeni >= 3. fokozatú túlérzékenységi reakció szerepel, VAGY >= 1. fokozatú a legutóbbi trastuzumab infúzióval a vizsgálatba való belépés előtt, VAGY a túlérzékenységi reakciók megelőzése érdekében továbbra is hosszan tartó trastuzumab infúzióra van szükség, nem vehetnek részt
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében trastuzumab-intolerancia és/vagy a trastuzumabbal kapcsolatos olyan nemkívánatos események szerepeltek, amelyek a trastuzumab kezelés végleges leállítását eredményezték, nem vehetnek részt a részvételben
• Azok a betegek, akik korábban T-DM1-kezelésben részesültek, nem vehetnek részt
• Nem vehetnek részt azok a betegek, akik a regisztrációt megelőző 2 héten belül rákellenes kezelésben (pl. biológiai vagy egyéb célzott terápia, kemoterápia, hormonterápia) részesültek.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek vehetnek részt, ha a beteg megfelel az alábbi feltételek mindegyikének:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil a központi idegrendszeri daganat tekintetében a szűrés időpontjában
  • Nem kap szteroid terápiát
  • Nem kapott enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket, amelyeket agyi áttétek miatt indítottak el
• Azok a betegek, akik sugárkezelésben részesültek =< 4 héttel a regisztráció előtt, a palliatív sugárterápia kivételével, akik nem gyógyultak fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból a kiindulási értékre vagy a fokozatra =< 1 és/vagy akiktől a csontvelő >= 30%-a besugárzott volt, nem vehetnek részt
• Nem vehetnek részt azok a betegek, akiken nagyobb műtéten estek át =< 4 héttel a regisztráció előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen beavatkozás mellékhatásaiból

• Klinikailag jelentős szívbetegségben vagy károsodott szívműködésben szenvedő betegek nem vehetnek részt; ide tartoznak a következők:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF), amely kezelést igényel (New York Heart Association [NYHA] fokozata >= 2)
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Nem kontrollált artériás hipertónia, amelyet nyugalmi állapot > 140/100 Hgmm vérnyomás határoz meg (3 egymást követő mérés átlaga)
  • Instabil, klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai, vagy olyan betegek, akiknél szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekre van szükség, pitvarfibrilláció és/vagy vezetési rendellenesség (pl. veleszületett hosszú QT-szindróma, magas fokú/teljes atrioventrikuláris [AV]-blokkolás)
  • Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot [CABG], a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést), kevesebb mint 3 hónappal a szűrés előtt
  • A QT intervallum Fridericia szerint módosítva (QTcF) > 460 msec a szűrési EKG-n
• Cukorbetegségben szenvedő, inzulinkezelést igénylő és/vagy klinikai tünetekkel rendelkező, vagy éhomi plazmaglükóz (FPG) >= 140 mg/dl/7,8 mmol/l, vagy a kórtörténetben dokumentált szteroid-indukált diabetes mellitus nem jogosult a részvételre
• Azok a betegek, akik bármilyen más olyan állapotot mutatnak, amely a vizsgáló megítélése szerint biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt kizárná a páciens részvételét a klinikai vizsgálatban, nem vehetnek részt; ez magában foglalhatja, de nem kizárólagosan, fertőzést/gyulladást, bélelzáródást és/vagy szociális/pszichológiai szövődményeket
• Károsodott gyomor-bélrendszeri (GI) vagy GI-betegségben szenvedő betegek, amelyek jelentősen megváltoztathatják az orális BYL719 felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció) nem vehetnek részt
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszert kapnak, amelynél fennáll a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes (TdP) indukálásának ismert kockázata, ÉS nem tudják abbahagyni ezt a gyógyszert vagy másik gyógyszerre váltani a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, nem vehetnek részt.
• Nem vehetnek részt azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a regisztrációt megelőző 2 éven belül más rosszindulatú daganat szerepel; MEGJEGYZÉS: ez alól kivételt képez a gyógyított bőr bazálissejtes karcinóma vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinóma
• Terápiás dózisú warfarint kapó betegek nem vehetnek részt a részvételben; MEGJEGYZÉS: Azoknak a betegeknek, akiknek terápiás véralvadásgátlóra van szükségük, kis molekulatömegű heparint vagy más nem warfarint tartalmazó terméket kell adni.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők nem vehetnek részt a részvételben; MEGJEGYZÉS: Terhesség alatt a nőstény állapotát a fogantatás után és a terhesség befejezéséig értjük, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml).

• Fogamzóképes korú nők, akik fiziológiásan teherbe eshetnek, nem vehetnek részt a részvételben, HAcsak nem vállalják, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak az adagolás során és a vizsgált gyógyszerek abbahagyása után 5 hétig; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával); időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább 5 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint felméréssel kell igazolni
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt); a vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyetlen partnerének lennie

  • A következők kombinációja:

    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése

    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp

      • MEGJEGYZÉS: Az orális fogamzásgátlók (OC), az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek egyedüli fogamzásgátlási módszerként, mivel a BYL719-et nem jellemezték azzal kapcsolatban, hogy képes-e befolyásolni a PK-t és/vagy az OC-k hatékonyságát.