BYL719 + T-DM1 u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami HER2(+), u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszej terapii trastuzumabem i taksanem Tx

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka piersi HER2-dodatniego, który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (stadium 4); idealnie powinno to pochodzić z biopsji choroby przerzutowej; jeśli jednak nie jest to możliwe, akceptowalne jest potwierdzenie histologiczne z guza pierwotnego

• U pacjentów musi wystąpić progresja w schemacie chemioterapii opartej na trastuzumabie i taksanie w trakcie lub po leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu choroby HER2-dodatniej we wczesnym stadium, udokumentowanej jednym z następujących wyników uzyskanych za pomocą Food and Drug Administration Metody testowania zatwierdzone przez FDA:

  • Dodatnia po hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) (ze współczynnikiem amplifikacji >= 2,0 wskazującym na pozytywny status) i/lub
  • Immunohistochemia (IHC) 3 + na podstawie oceny lokalnego laboratorium
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia >= 90 dni

• Pacjenci muszą przejść podstawowe badania laboratoryjne w zakresie następujących parametrów co najmniej 4 tygodnie (28 dni) przed rejestracją:

  • Hemoglobina > 8 g/dl (co można osiągnąć przez transfuzję)
  • Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/L (transfuzja nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni)
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L bez wspomagania czynnikiem wzrostu
  • Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby obecny
  • Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony lub bezpośrednio zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) >= 50% DGN (dolna granica normy)
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) < 140 mg/dl/7,8 mmol/L
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją
• Pacjenci muszą mieć wyjściowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący odstęp QT =< 460 ms w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakąkolwiek rejestracją do badania
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Pacjent musi być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wcześniejszą nadwrażliwością lub nietolerancją na inhibitory PI3K nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z reakcją nadwrażliwości stopnia >= 3 w wywiadzie na trastuzumab, LUB stopnia >= 1 z ostatnim wlewem trastuzumabu przed włączeniem do badania, LUB ciągłym zapotrzebowaniem na przedłużone wlewy trastuzumabu w celu zapobiegania reakcjom nadwrażliwości, nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z historią nietolerancji trastuzumabu i/lub zdarzeniami niepożądanymi związanymi z trastuzumabem, które spowodowały trwałe odstawienie trastuzumabu, nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie T-DM1, nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwnowotworową (np. terapię biologiczną lub inną terapię celowaną, chemioterapię, terapię hormonalną) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, nie kwalifikują się do udziału

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w czasie badania przesiewowego
  • Brak terapii sterydowej
  • Nieotrzymywanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię =< 4 tygodnie przed rejestracją, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, którzy nie ustąpili po działaniach niepożądanych takiej terapii do stanu wyjściowego lub stopnia =< 1 i/lub u których >= 30% szpiku kostnego zostały napromieniowane, nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 4 tygodnie przed rejestracją lub którzy nie wyleczyli się ze skutków ubocznych takiego zabiegu nie kwalifikują się do udziału

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca lub zaburzeniami czynności serca nie kwalifikują się do udziału; obejmuje to pacjentów z:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone przez ciśnienie krwi > 140/100 mm Hg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów)
  • Historia lub aktualne dowody niestabilnych, istotnych klinicznie zaburzeń rytmu serca lub pacjentów wymagających leków o wąskim indeksie terapeutycznym, migotania przedsionków i/lub zaburzeń przewodzenia (np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, duży/całkowity blok przedsionkowo-komorowy [AV])
  • Ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG], angioplastyka wieńcowa lub stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
  • Odstęp QT skorygowany wg Fridericia (QTcF) > 460 ms w przesiewowym EKG
• Pacjenci z cukrzycą wymagającą leczenia insuliną i (lub) z objawami klinicznymi lub z glikemią na czczo (FPG) >= 140 mg/dl/7,8 mmol/l lub historia udokumentowanej cukrzycy wywołanej steroidami nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci wykazujący jakikolwiek inny stan, który w ocenie Badacza wykluczałby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, nie kwalifikują się do udziału; może to obejmować między innymi infekcję/zapalenie, niedrożność jelit i/lub komplikacje społeczne/psychologiczne
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego) nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lek, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes (TdP) ORAZ nie są w stanie odstawić tego leku ani zmienić leku na inny przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie kwalifikują się do udziału
• Pacjenci z historią innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rejestracją nie kwalifikują się do udziału; UWAGA: do wyjątków należą wyleczony rak podstawnokomórkowy skóry lub wycięty rak in situ szyjki macicy
• Pacjenci otrzymujący terapeutyczne dawki warfaryny nie kwalifikują się do udziału; UWAGA: Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego powinni otrzymywać heparynę drobnocząsteczkową lub inny produkt niebędący warfaryną.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do udziału; UWAGA: Ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnym testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) (> 5 mIU/ml).

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, nie kwalifikują się do udziału, JEŚLI nie wyrażą zgody na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 5 tygodni po odstawieniu badanych leków; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu); okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 5 tygodni przed otrzymaniem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników status rozrodczy kobiety musi być potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem); w przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby

  • Połączenie następujących elementów:

    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

      • UWAGA: Doustne środki antykoncepcyjne (OC), wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne nie są dozwolone jako jedyna metoda antykoncepcji, ponieważ BYL719 nie został scharakteryzowany pod kątem potencjalnego wpływu na farmakokinetykę i/lub skuteczność środków antykoncepcyjnych