BYL719 + T-DM1 in HER2(+) gemetastaseerde borstkankerpatiënten die progressie maken op eerdere trastuzumab & taxane Tx

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde HER2-positieve borstkanker hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is (stadium 4); idealiter zou dit afkomstig moeten zijn van een biopsie van de uitgezaaide ziekte; als dit echter niet beschikbaar is, is histologische bevestiging van de primaire tumor acceptabel

• Patiënten moeten progressie hebben gehad op een chemotherapieschema op basis van trastuzumab en taxaan tijdens of na behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte of binnen 6 maanden na behandeling voor HER2-positieve ziekte in een vroeg stadium, gedocumenteerd door een van de volgende resultaten met behulp van Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde testmethoden:

  • Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-positief (met een amplificatieverhouding >= 2,0 die een positieve status aangeeft) en/of
  • Immunohistochemie (IHC) 3+ door lokale laboratoriumbeoordeling
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben >= 90 dagen

• Patiënten moeten ten minste 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan de registratie baseline laboratoriumtests ondergaan binnen de volgende parameters:

  • Hemoglobine > 8 g/dL (kan worden bereikt door transfusie)
  • Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (geen transfusie toegestaan ​​binnen 2 weken)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L zonder groeifactorondersteuning
  • Serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en/of alanineaminotransferase (ALAT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of =< 5 x ULN als levermetastasen zijn cadeau
  • Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende of direct gemeten creatinineklaring (CrCl) >= 50% LLN (ondergrens van normaal)
  • Nuchtere plasmaglucose (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/L
• Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine-zwangerschapstest hebben
• Patiënten moeten een baseline-elektrocardiogram (ECG) hebben met QT-interval = < 460 msec binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan elke registratie voor onderzoek
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven
• De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met eerdere gevoeligheid of intolerantie voor PI3K-remmers komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten met een voorgeschiedenis van graad >= 3 overgevoeligheidsreactie op trastuzumab, OF graad >= 1 met de meest recente trastuzumab-infusie vóór aanvang van het onderzoek, OF aanhoudende behoefte aan langdurige trastuzumab-infusies om overgevoeligheidsreacties te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten met een voorgeschiedenis van intolerantie voor trastuzumab en/of bijwerkingen gerelateerd aan trastuzumab die ertoe leidden dat trastuzumab definitief werd stopgezet, komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten die eerder zijn behandeld met T-DM1 komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten die eerder een kankerbehandeling hebben ondergaan (bijv. biologische of andere gerichte therapie, chemotherapie, hormonale therapie) binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie komen niet in aanmerking voor deelname

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen deelnemen als de patiënt aan alle volgende criteria voldoet:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
  • Klinisch stabiel ten opzichte van de CZS-tumor op het moment van screening
  • Geen therapie met steroïden ontvangen
  • Geen enzym-inducerende anti-epileptische medicijnen gekregen die zijn gestart voor hersenmetastasen
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan =< 4 weken voorafgaand aan registratie, met uitzondering van palliatieve radiotherapie, die niet hersteld zijn van bijwerkingen van dergelijke therapie tot baseline of graad =< 1 en/of van wie >= 30% van het beenmerg is bestraald komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan = < 4 weken voorafgaand aan de registratie of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure, komen niet in aanmerking voor deelname

• Patiënten met een klinisch significante hartaandoening of een verminderde hartfunctie komen niet in aanmerking voor deelname; dit omvat patiënten met:

  • Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association [NYHA] graad >= 2)
  • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd door bloeddruk > 140/100 mm Hg in rust (gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen)
  • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van onstabiele, klinisch significante hartritmestoornissen of patiënten die medicijnen nodig hebben met een smal therapeutisch venster, boezemfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen (bijv. congenitaal lang QT-syndroom, hooggradige/volledige atrioventriculaire [AV]-blokkade)
  • Acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie [CABG], coronaire angioplastiek of stent), < 3 maanden voorafgaand aan de screening
  • QT-interval aangepast volgens Fridericia (QTcF) > 460 msec op screening-ECG
• Patiënten met diabetes mellitus die insulinebehandeling nodig hebben en/of met klinische symptomen of met nuchtere plasmaglucose (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 mmol/L, of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten die een andere aandoening vertonen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, komen niet in aanmerking voor deelname; dit omvat mogelijk, maar is niet beperkt tot, infectie/ontsteking, darmobstructie en/of sociale/psychologische complicaties
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie) komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten die momenteel medicatie krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) EN niet in staat zijn om deze medicatie te stoppen of over te schakelen op een andere medicatie voordat de studiebehandeling begint, komen niet in aanmerking voor deelname
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de registratie komen niet in aanmerking voor deelname; LET OP: de uitzonderingen hierop zijn genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Patiënten die therapeutische doses warfarine krijgen, komen niet in aanmerking voor deelname; OPMERKING: Patiënten die therapeutische antistolling nodig hebben, moeten laagmoleculaire heparine of een ander niet-warfarineproduct krijgen
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen komen niet in aanmerking voor deelname; OPMERKING: Zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 mIU/mL)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, komen niet in aanmerking voor deelname, TENZIJ ze ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 5 weken na stopzetting van de studiegeneesmiddelen; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon); periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste 5 weken voor de onderzoeksbehandeling. In het geval van een ovariëctomie alleen, moet de reproductieve status van de vrouw bevestigd zijn door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie man (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon

  • Combinatie van het volgende:

    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

      • OPMERKING: Orale anticonceptiva (OC), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan ​​als de enige anticonceptiemethode, aangezien BYL719 niet is gekarakteriseerd met betrekking tot zijn vermogen om de PK en/of de effectiviteit van OC's te verstoren.