BYL719 + T-DM1 i HER2(+) metastaserande bröstcancerpkter som utvecklas på tidigare Trastuzumab & Taxane Tx

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad HER2-positiv bröstcancer som är lokalt avancerad eller metastaserad (stadium 4); helst bör detta vara från biopsi av den metastatiska sjukdomen; men om detta inte är tillgängligt är histologisk bekräftelse från primärtumören acceptabel

• Patienterna måste ha haft progression på en trastuzumab- och taxanbaserad kemoterapiregim under eller efter behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom eller inom 6 månader efter behandling för HER2-positiv sjukdom i ett tidigt stadium dokumenterat av något av följande resultat med hjälp av Food and Drug Administration (FDA)-godkända testmetoder:

  • Fluorescens in situ hybridisering (FISH)-positiv (med ett amplifieringsförhållande >= 2,0 vilket indikerar positiv status) och/eller
  • Immunhistokemi (IHC) 3+ genom lokal laboratoriebedömning
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd >= 90 dagar

• Patienter måste ha baseline laboratorietester inom följande parametrar minst 4 veckor (28 dagar) före registrering:

  • Hemoglobin > 8 g/dL (som kan nås genom transfusion)
  • Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (ingen transfusion tillåten inom 2 veckor)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L utan stöd för tillväxtfaktor
  • Serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och/eller alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller =< 5 x ULN om levermetastaser är närvarande
  • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat eller direkt uppmätt kreatininclearance (CrCl) >= 50 % LLN (nedre normalgräns)
  • Fastande plasmaglukos (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/L
• Patienter med fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 7 dagar före registrering
• Patienterna måste ha ett baslinjeelektrokardiogram (EKG) som visar QT-intervall =< 460 msek inom 14 dagar före registrering
• Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke före registrering av studien
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester
• Patienten måste kunna svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare känslighet eller intolerans mot PI3K-hämmare är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter med en historia av överkänslighetsreaktion av grad >= 3 mot trastuzumab, ELLER grad >= 1 med den senaste trastuzumab-infusionen före studiestart, ELLER fortsatt behov av långvariga trastuzumab-infusioner för att förhindra överkänslighetsreaktioner är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter med en historia av intolerans mot trastuzumab och/eller biverkningar relaterade till trastuzumab som resulterade i att trastuzumab avbröts permanent är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter som tidigare har fått behandling med T-DM1 är inte berättigade till deltagande
• Patienter som har fått tidigare anticancerterapi (t.ex. biologisk eller annan riktad behandling, kemoterapi, hormonbehandling) inom 2 veckor före registreringen är inte berättigade till deltagande

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) kan delta om patienten uppfyller alla följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil med avseende på CNS-tumören vid tidpunkten för screening
  • Får inte steroidbehandling
  • Får inte enzyminducerande antiepileptika som påbörjades för hjärnmetastaser
• Patienter som har fått strålbehandling =< 4 veckor före registrering, med undantag för palliativ strålbehandling, som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi till baseline eller grad =< 1 och/eller från vilka >= 30 % av benmärgen bestrålades är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter som har genomgått en större operation =< 4 veckor före registrering eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp är inte berättigade till deltagande

• Patienter med kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion är inte kvalificerade för deltagande; detta inkluderar patienter med:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som kräver behandling (New York Heart Association [NYHA] grad >= 2)
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Okontrollerad arteriell hypertoni definierad av blodtryck > 140/100 mm Hg i vila (genomsnitt av 3 på varandra följande avläsningar)
  • Historik eller aktuella tecken på instabila, kliniskt signifikanta hjärtarytmier eller patienter som kräver mediciner med ett smalt terapeutiskt fönster, förmaksflimmer och/eller överledningsstörningar (t. medfödd långt QT-syndrom, höggradig/fullständig atrioventrikulär [AV]-blockering)
  • Akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypassgraft [CABG], kranskärlsplastik eller stentning), < 3 månader före screening
  • QT-intervall justerat enligt Fridericia (QTcF) > 460 msek på screening-EKG
• Patienter med diabetes mellitus som kräver insulinbehandling och/eller med kliniska tecken eller med fasteplasmaglukos (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 mmol/L eller historia av dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter som uppvisar något annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer är inte berättigade för deltagande; detta kan innefatta, men är inte begränsat till, infektion/inflammation, tarmobstruktion och/eller sociala/psykologiska komplikationer
• Patienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion) är inte kvalificerade för deltagande
• Patienter som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) OCH inte kan avbryta denna medicinering eller byta till en annan medicin innan studiebehandling påbörjas är inte berättigade till deltagande
• Patienter med en historia av annan malignitet inom 2 år före registreringen är inte berättigade till deltagande; OBS: undantagen från detta inkluderar botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patienter som får terapeutiska doser warfarin är inte kvalificerade för deltagande; OBS: Patienter med behov av terapeutisk antikoagulering bör ges lågmolekylärt heparin eller annan icke-warfarinprodukt
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor är inte berättigade till deltagande; OBS: Graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, är inte berättigade till deltagande OM de inte går med på att använda högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 5 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet); periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst 5 veckor innan studiebehandlingen erhölls. Vid enbart ooforektomi måste kvinnans reproduktionsstatus ha bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening); för kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen

  • Kombination av följande:

    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)

    • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

      • OBS: Orala preventivmedel (OC), injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna som den enda preventivmetoden, eftersom BYL719 inte har karakteriserats med avseende på dess potential att interferera med farmakokinetik och/eller effektiviteten av p-piller.