BYL719 + T-DM1 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2(+) qui progressent sous trastuzumab et taxane Tx antérieurs

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement, localement avancé ou métastatique (stade 4) ; idéalement, cela devrait provenir d'une biopsie de la maladie métastatique ; cependant, si cela n'est pas disponible, la confirmation histologique de la tumeur primaire est acceptable

• Les patients doivent avoir eu une progression sur un régime de chimiothérapie à base de trastuzumab et de taxane pendant ou après le traitement d'une maladie localement avancée ou métastatique ou dans les 6 mois suivant le traitement d'une maladie HER2-positive à un stade précoce documentée par l'un des résultats suivants à l'aide de la Food and Drug Administration Méthodes de test approuvées par la FDA :

  • Hybridation in situ par fluorescence (FISH) positive (avec un rapport d'amplification >= 2,0 indiquant un statut positif) et/ou
  • Immunohistochimie (IHC) 3 + par évaluation en laboratoire local
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 90 jours

• Les patients doivent avoir des tests de laboratoire de base dans les paramètres suivants au moins 4 semaines (28 jours) avant l'inscription :

  • Hémoglobine > 8 g/dL (qui peut être atteinte par transfusion)
  • Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (aucune transfusion autorisée dans les 2 semaines)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sans prise en charge du facteur de croissance
  • Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et/ou alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 5 x LSN en cas de métastases hépatiques cadeau
  • Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ou mesurée directement (CrCl) >= 50 % LLN (limite inférieure de la normale)
  • Glycémie à jeun (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/L
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription
• Les patients doivent avoir un électrocardiogramme (ECG) de base montrant l'intervalle QT = < 460 msec dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute inscription à l'étude
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
• Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant une sensibilité ou une intolérance antérieure aux inhibiteurs de PI3K ne sont pas éligibles à la participation
• Les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité de grade >= 3 au trastuzumab, OU de grade >= 1 avec la perfusion de trastuzumab la plus récente avant l'entrée dans l'étude, OU la nécessité continue de perfusions prolongées de trastuzumab pour prévenir les réactions d'hypersensibilité ne sont pas éligibles à la participation
• Les patients ayant des antécédents d'intolérance au trastuzumab et/ou d'événements indésirables liés au trastuzumab ayant entraîné l'arrêt définitif du trastuzumab ne sont pas éligibles pour participer
• Les patients ayant déjà reçu un traitement par T-DM1 ne sont pas éligibles pour participer
• Les patients qui ont déjà reçu un traitement anticancéreux (par exemple, traitement biologique ou autre traitement ciblé, chimiothérapie, hormonothérapie) dans les 2 semaines précédant l'inscription ne sont pas éligibles pour participer

• Les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) peuvent participer s'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment du dépistage
  • Ne pas recevoir de corticothérapie
  • Ne pas recevoir de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques qui ont été commencés pour des métastases cérébrales
• Patients ayant reçu une radiothérapie = < 4 semaines avant l'enregistrement, à l'exception de la radiothérapie palliative, qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'à l'inclusion ou au grade = < 1 et/ou dont >= 30 % de la moelle osseuse a été irradié ne sont pas éligibles pour participer
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure = < 4 semaines avant l'inscription ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention ne sont pas éligibles pour participer

• Les patients atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou d'une fonction cardiaque altérée ne sont pas éligibles à la participation ; cela inclut les patients avec :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
  • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle > 140/100 mm Hg au repos (moyenne de 3 lectures consécutives)
  • Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques instables et cliniquement significatives ou de patients nécessitant des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite, une fibrillation auriculaire et/ou une anomalie de la conduction (par ex. syndrome du QT long congénital, blocage auriculo-ventriculaire [AV] de haut grade/complet)
  • Syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien [CABG], angioplastie coronarienne ou stenting), < 3 mois avant le dépistage
  • Intervalle QT ajusté selon Fridericia (QTcF) > 460 msec sur ECG de dépistage
• Patients atteints de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline et/ou présentant des signes cliniques ou une glycémie à jeun (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 mmol / L, ou des antécédents de diabète sucré induit par des stéroïdes documentés ne sont pas éligibles à la participation
• Les patients présentant toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures de l'étude clinique ne sont pas éligibles à la participation ; cela peut inclure, mais sans s'y limiter, une infection/inflammation, une occlusion intestinale et/ou des complications sociales/psychologiques
• Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) ne sont pas éligibles à la participation
• Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) ET qui sont incapables d'arrêter ce médicament ou de passer à un autre médicament avant le début du traitement de l'étude ne sont pas éligibles à la participation.
• Les patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'enregistrement ne sont pas éligibles pour participer ; REMARQUE : les exceptions à cette règle incluent le carcinome basocellulaire guéri de la peau ou le carcinome excisé in situ du col de l'utérus
• Les patients recevant des doses thérapeutiques de warfarine ne sont pas éligibles pour participer ; REMARQUE : Les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire ou un autre produit autre que la warfarine.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent (allaitantes) ne sont pas éligibles à la participation ; REMARQUE : La grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL)

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ne sont pas éligibles à la participation SAUF si elles acceptent d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 5 semaines après l'arrêt des médicaments à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet) ; abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins 5 semaines avant de recevoir le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, l'état reproducteur de la femme doit avoir été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

  • Combinaison des éléments suivants :

    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

    • Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

      • REMARQUE : Les contraceptifs oraux (CO), les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisés comme seule méthode de contraception, car le BYL719 n'a pas été caractérisé en ce qui concerne son potentiel d'interférence avec la pharmacocinétique et/ou l'efficacité des CO.