BYL719 + T-DM1 nei pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 (+) che progrediscono con una precedente trasmissione di trastuzumab e taxano

Criterio di inclusione:

• Le pazienti devono avere un carcinoma mammario HER2-positivo confermato istologicamente, localmente avanzato o metastatico (stadio 4); idealmente questo dovrebbe provenire dalla biopsia della malattia metastatica; tuttavia, se questo non è disponibile, è accettabile la conferma istologica del tumore primitivo

• I pazienti devono aver avuto una progressione con un regime chemioterapico a base di trastuzumab e taxani durante o dopo il trattamento per malattia localmente avanzata o metastatica o entro 6 mesi dal trattamento per malattia HER2-positiva in stadio iniziale documentata da uno dei seguenti risultati utilizzando la Food and Drug Administration Metodi di test approvati dalla FDA:

  • Ibridazione fluorescente in situ (FISH)-positiva (con un rapporto di amplificazione >= 2,0 che indica uno stato positivo) e/o
  • Immunoistochimica (IHC) 3 + mediante valutazione del laboratorio locale
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 90 giorni

• I pazienti devono avere test di laboratorio di base entro i seguenti parametri almeno 4 settimane (28 giorni) prima della registrazione:

  • Emoglobina > 8 g/dL (che può essere raggiunta mediante trasfusione)
  • Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (nessuna trasfusione consentita entro 2 settimane)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L senza supporto del fattore di crescita
  • Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e/o alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o =< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche presente
  • Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata direttamente >= 50% LLN (limite inferiore della norma)
  • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/l
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono avere un elettrocardiogramma (ECG) al basale che mostri un intervallo QT = <460 msec entro 14 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi registrazione allo studio
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• I pazienti con precedente sensibilità o intolleranza agli inibitori PI3K non possono partecipare
• I pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità di grado >= 3 a trastuzumab, OPPURE di grado >= 1 con l'infusione di trastuzumab più recente prima dell'ingresso nello studio, OPPURE necessità continua di infusioni prolungate di trastuzumab per prevenire reazioni di ipersensibilità non sono idonei alla partecipazione
• I pazienti con una storia di intolleranza a trastuzumab e/o eventi avversi correlati a trastuzumab che hanno comportato l'interruzione permanente di trastuzumab non sono idonei alla partecipazione
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con T-DM1 non possono partecipare
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale (ad esempio, terapia biologica o altra terapia mirata, chemioterapia, terapia ormonale) entro 2 settimane prima della registrazione non sono idonei alla partecipazione

• I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare se il paziente soddisfa tutti i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dello screening
  • Non ricevere terapia steroidea
  • Non ricevere farmaci antiepilettici che inducono enzimi che sono stati avviati per metastasi cerebrali
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia =< 4 settimane prima della registrazione, ad eccezione della radioterapia palliativa, che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al basale o al grado =< 1 e/o dai quali >= 30% del midollo osseo è stato irradiato non possono partecipare
• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore =<4 settimane prima della registrazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura non sono idonei alla partecipazione

• I pazienti con cardiopatia clinicamente significativa o compromissione della funzione cardiaca non possono partecipare; questo include pazienti con:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (grado della New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
  • Ipertensione arteriosa incontrollata definita da pressione arteriosa > 140/100 mm Hg a riposo (media di 3 letture consecutive)
  • Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache instabili, clinicamente significative o pazienti che richiedono farmaci con una finestra terapeutica ristretta, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione (ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco atrioventricolare [AV] di alto grado/completo)
  • Sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico [CABG], angioplastica coronarica o stent), < 3 mesi prima dello screening
  • Intervallo QT regolato secondo Fridericia (QTcF) > 460 msec all'ECG di screening
• Pazienti con diabete mellito che necessitano di terapia insulinica e/o con segni clinici o con glicemia a digiuno (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 mmol/L o una storia documentata di diabete mellito indotto da steroidi non sono idonei per la partecipazione
• I pazienti che presentano qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico non sono idonei alla partecipazione; questo potrebbe includere, ma non è limitato a, infezioni/infiammazioni, ostruzione intestinale e/o complicazioni sociali/psicologiche
• Pazienti con funzionalità gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL orale719 (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) non sono ammissibili alla partecipazione
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) E non sono in grado di interrompere questo farmaco o passare a un altro farmaco prima di iniziare il trattamento in studio non sono idonei per la partecipazione
• I pazienti con una storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della registrazione non sono idonei alla partecipazione; NOTA: le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle curato o il carcinoma asportato in situ della cervice
• I pazienti che ricevono dosi terapeutiche di warfarin non possono partecipare; NOTA: ai pazienti che necessitano di terapia anticoagulante deve essere somministrata eparina a basso peso molecolare o altri prodotti diversi dal warfarin
• Le donne incinte o che allattano (in allattamento) non possono partecipare; NOTA: la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL)

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, non sono idonee alla partecipazione A MENO CHE non accettino di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 5 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto); astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 5 settimane prima di ricevere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, lo stato riproduttivo della donna deve essere stato confermato da una successiva valutazione del livello ormonale
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

  • Combinazione di quanto segue:

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

      • NOTA: i contraccettivi orali (CO), i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti come unico metodo di contraccezione, poiché BYL719 non è stato caratterizzato rispetto al suo potenziale di interferire con la farmacocinetica e/o l'efficacia dei contraccettivi orali