BYL719 + T-DM1 bei Patientinnen mit HER2(+)-metastasiertem Brustkrebs, die unter vorheriger Gabe von Trastuzumab und Taxan Fortschritte machen

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten HER2-positiven Brustkrebs haben, der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist (Stadium 4); Idealerweise sollte dies aus einer Biopsie der metastatischen Erkrankung stammen. Wenn dies jedoch nicht verfügbar ist, ist eine histologische Bestätigung durch den Primärtumor akzeptabel

• Bei den Patienten muss es während oder nach der Behandlung einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung oder innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung einer HER2-positiven Erkrankung im Frühstadium zu einer Progression unter einer auf Trastuzumab und Taxan basierenden Chemotherapie gekommen sein, dokumentiert durch eines der folgenden Ergebnisse der Food and Drug Administration (FDA)-zugelassene Testmethoden:

  • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv (mit einem Amplifikationsverhältnis >= 2,0, was einen positiven Status anzeigt) und/oder
  • Immunhistochemie (IHC) 3 + durch örtliche Laboruntersuchung
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 haben
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >= 90 Tagen haben

• Bei Patienten müssen mindestens 4 Wochen (28 Tage) vor der Registrierung grundlegende Labortests innerhalb der folgenden Parameter durchgeführt werden:

  • Hämoglobin > 8 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden)
  • Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (keine Transfusion innerhalb von 2 Wochen erlaubt)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L ohne Wachstumsfaktorunterstützung
  • Serumbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase (SGPT) =< 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder =< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen gegenwärtig
  • Serumkreatinin =< 1,5 x ULN oder berechnete oder direkt gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 50 % LLN (untere Grenze des Normalwerts)
  • Nüchternplasmaglukose (FPG) < 140 mg/dL/7,8 mmol/L
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen
• Patienten müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein Basis-Elektrokardiogramm (EKG) haben, das ein QT-Intervall =< 460 ms zeigt
• Patienten müssen vor jeder Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber PI3K-Inhibitoren sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Grad >= 3 auf Trastuzumab ODER Grad >= 1 bei der letzten Trastuzumab-Infusion vor Studienbeginn ODER der anhaltenden Notwendigkeit längerer Trastuzumab-Infusionen zur Vorbeugung von Überempfindlichkeitsreaktionen sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab und/oder unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Trastuzumab, die zu einem dauerhaften Absetzen von Trastuzumab führten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit T-DM1 erhalten haben, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung zuvor eine Krebstherapie (z. B. biologische oder andere gezielte Therapie, Chemotherapie, Hormontherapie) erhalten haben, sind von der Teilnahme ausgeschlossen

• Patienten mit einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) können teilnehmen, wenn der Patient alle folgenden Kriterien erfüllt:

  • Mindestens 4 Wochen vom vorherigen Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings
  • Keine Steroidtherapie erhalten
  • Keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten, die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden
• Patienten, die eine Strahlentherapie =< 4 Wochen vor der Registrierung erhalten haben, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Ausgangswert oder Grad =< 1 erholt haben und/oder von denen >= 30 % des Knochenmarks vorhanden sind bestrahlt wurden, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, die sich < 4 Wochen vor der Anmeldung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben, sind von der Teilnahme ausgeschlossen

• Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung oder eingeschränkter Herzfunktion sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Hierzu zählen Patienten mit:

  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die eine Behandlung erfordert (New York Heart Association [NYHA]-Grad >= 2)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch einen Blutdruck > 140/100 mm Hg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messungen)
  • Anamnese oder aktuelle Hinweise auf instabile, klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen oder Patienten, die Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster benötigen, Vorhofflimmern und/oder Reizleitungsstörungen (z. B. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige atrioventrikuläre [AV]-Blockade)
  • Akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation [CABG], Koronarangioplastie oder Stenting), < 3 Monate vor dem Screening
  • QT-Intervall angepasst nach Fridericia (QTcF) > 460 ms im Screening-EKG
• Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen und/oder klinische Symptome aufweisen oder einen Nüchternplasmaglukosespiegel (FPG) >= 140 mg/dL/7,8 haben mmol/L oder ein dokumentierter steroidinduzierter Diabetes mellitus in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die einen anderen Zustand aufweisen, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren ausschließen würde, sind nicht zur Teilnahme berechtigt; Dazu können unter anderem Infektionen/Entzündungen, Darmverschluss und/oder soziale/psychologische Komplikationen gehören
• Patienten mit eingeschränkter Magen-Darm-Funktion (GI) oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem BYL719 erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes (TdP) besteht UND die nicht in der Lage sind, diese Medikamente vor Beginn der Studienbehandlung abzusetzen oder auf ein anderes Medikament umzusteigen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen
• Patienten, bei denen innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung eine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte aufgetreten ist, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; HINWEIS: Zu den Ausnahmen zählen geheiltes Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Patienten, die therapeutische Dosen Warfarin erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; HINWEIS: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation benötigen, sollten Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder ein anderes Nicht-Warfarin-Produkt erhalten
• Von der Teilnahme ausgeschlossen sind schwangere und stillende (stillende) Frauen; HINWEIS: Schwangerschaft ist definiert als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, sind von der Teilnahme ausgeschlossen, es sei denn, sie stimmen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Dosierung und für 5 Wochen nach Absetzen der Studienmedikamente zu; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist); periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische und Post-Ovulations-Methoden) und Entzugsmethoden sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens 5 Wochen vor der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie muss der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt worden sein
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Bei weiblichen Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein

  • Kombination aus Folgendem:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)

    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

      • HINWEIS: Orale Kontrazeptiva (OC), injizierte oder implantierte Hormonmethoden sind als alleinige Verhütungsmethode nicht zulässig, da BYL719 nicht hinsichtlich seines Potenzials zur Beeinträchtigung der PK und/oder der Wirksamkeit von OCs charakterisiert wurde