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非营养不良性肌强直 (NDM) 患者的 N-of-1 联合试验美西律对比安慰剂

2016年1月25日 更新者：Radboud University Medical Center

结合 N-of-1 试验使用贝叶斯分层模型估计药物的人群临床和成本效益。美西律治疗非营养不良性肌强直患者的案例。

本研究的主要目的是探讨针对个体患者的多项试验（N-of-1 试验）是否可以为罕见病患者药物治疗的临床和成本效益覆盖决策提供可靠的证据基础。 作为案例研究，我们将研究美西律在非营养不良性肌强直患者中的临床和成本效益。 该分析的结果将与最近发表的美西律治疗非营养不良性肌强直患者的国际、多中心、随机、安慰剂对照试验 (clinicaltrials.gov) 的结果进行比较。 标识符：NCT00832000）。

该提案的次要目标是评估美西律是否改善非营养不良性肌强直患者测量的肌强直（定量和定性）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

理由：在 NDM 患者使用美西律的承保范围内，当前的一个问题是缺乏足够的证据基础。 创新的试验设计可以促进在一小群相当异质的患者中建立这样的证据基础。 由于欧洲和美国有 7000 多种罕见病同样缺乏治疗证据，因此在这种创新试验设计方面获得更多经验将非常有帮助。

研究设计：使用贝叶斯统计方法的双盲、随机和安慰剂对照组合 N-of-1-试验。

研究人群：非营养不良性肌强直 (NDM) 患者，至少 18 岁，具有基因确诊。

干预：每项 N-of-1 试验由最少 1 个和最多 4 个治疗组组成，每个治疗组包括 4 周的积极治疗（美西律）和 4 周的安慰剂治疗，在随机顺序，中间间隔一周。 在每个美西律期间，美西律的治疗剂量将从第一周的第一天每天 200 毫克 PO 增加到第一周第二天的 200 毫克每天 2 次，直至所需剂量在第一周的第三天和整个 4 周治疗期的剩余天数中，每天 3 次 200 mg PO。 将在每个安慰剂期间内使用类似的累积方案。

主要研究参数/终点：这项研究的主要结果指标是最突出的临床症状：僵硬的减少。 僵硬将通过交互式语音响应系统 (IVR) 进行量化，在该系统中，患者将按顺序等级 (1-9) 对其平均每日 IVR 参与者评估的僵硬严重程度进行评分。 次要结果测量将包括 IVR 上疼痛、虚弱和疲劳的变化、个体神经肌肉生活质量 (INQoL)、简表 (36) 健康调查 (SF-36) 患者报告的患者健康调查、血浆美西律的水平、临床肌强直评估、定量手握肌强直、二头肌力测试和针肌电图 (EMG)。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：在筛选阶段，将测试心电图 (ECG) 和 EMG 记录、实验室值和美西律的基线血浆水平。 在此阶段还将获得病史和书面同意。 在研究登记期间，将要求患者在 4-16 次访问之间访问神经科（取决于获得足够证据所需的治疗组数量）。 每次参观约需2小时；在每次访问中，需要填写两份问卷（INQoL、SF-36），测量美西律的血浆水平，并需要进行临床和电生理性肌强直测试。 此外，将在每次治疗或安慰剂期结束时记录 ECG 和 EMG。 此外，患者将不得不打电话给交互式语音响应系统，以报告他们的平均每日 IVR 参与者评估的僵硬严重程度，在每个治疗或安慰剂期间的第一周和第二周每周一次，每三周和第四周每天一次.

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
    • Gelderland
      • Nijmegen、Gelderland、荷兰、6500HB
        • Departments of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 至少 18 岁
  2. NDM 的基因确诊
  3. 参与 J. Trip 或一位新的基因确诊 NDM 患者的“非营养不良性肌强直的遗传变异性”研究。

排除标准：

  1. 无法或不愿提供知情同意。
  2. 可能影响研究测量评估的其他神经系统疾病。
  3. 遗传证实的 1 型强直性肌营养不良 (DM1)（CTG > 50 次重复）或 2 型强直性营养不良 (DM2)。
  4. 存在心脏传导缺陷的患者，心电图证实包括但不限于以下情况：恶性心律失常或心脏传导障碍（如二度房室传导阻滞、三度房室传导阻滞或QT间期延长>500 ms或 QRS 持续时间 > 150 毫秒）。
  5. 目前正在使用以下抗心律失常药物治疗心脏病：醋酸氟卡尼、恩卡尼、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、普罗帕酮或美西律。
  6. 怀孕或哺乳期的妇女。
  7. 目前正在接受肌强直药物治疗的患者，例如入组后 5 天内服用苯妥英和醋酸氟卡尼，入组后 3 天内服用卡马西平和美西律，或入组后 2 天内服用普罗帕酮、普鲁卡因胺、丙吡胺、奎尼丁和恩卡尼。
  8. 患有肾脏或肝脏疾病、心力衰竭、心肌梗塞病史或癫痫症的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
安慰剂比较：安慰剂
每天口服 3 次安慰剂药片
药品：美西律

Mexiletine 是一种利多卡因衍生物，属于 1B 类抗心律失常药（Vaughan-Williams 抗心律失常分类）。 I 类抗心律失常药具有膜稳定特性。 此类药物通过在快速去极化阶段抑制钠离子通道来干扰钠的快速流入，从而降低动作电位的最大电压和上升阶段。

美西律研究药物将从意大利佛罗伦萨的 Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare 购买。

其他名称：
  • 墨西哥城
  • 利他美
药品：安慰剂
安慰剂片不含任何活性药物成分。
其他名称：
  • 假
  • 控制臂药物
有源比较器：美西律
美西律 200mg，每日 3 次，口服
药品：美西律

Mexiletine 是一种利多卡因衍生物，属于 1B 类抗心律失常药（Vaughan-Williams 抗心律失常分类）。 I 类抗心律失常药具有膜稳定特性。 此类药物通过在快速去极化阶段抑制钠离子通道来干扰钠的快速流入，从而降低动作电位的最大电压和上升阶段。

美西律研究药物将从意大利佛罗伦萨的 Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare 购买。

其他名称：
  • 墨西哥城
  • 利他美
药品：安慰剂
安慰剂片不含任何活性药物成分。
其他名称：
  • 假
  • 控制臂药物

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
患者报告的 IVR 硬度变化
大体时间：每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
刚度按 1-9 等级测量，1 表示最小，9 表示最差。 0=没有症状报告。 为了进行分析，每个参与者的平均僵硬严重程度将根据每个时期第 3-4 周的每日电话进行计算。
每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
个体化神经肌肉生活质量量表的变化 - 总分
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
神经肌肉疾病患者的生活质量量表。 INQoL 总分是由 5 个子域（活动、社会关系、独立性、情绪和身体形象）组成的加权平均值，记录了疾病对患者生活质量的影响。 分数范围为 0-100，可以解释为对生活质量的最大不利影响的百分比。 分数越高表示不利影响越大。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
简式变化 36 - 物理综合分数
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
SF-36 是一种标准的生活质量仪器。 身体综合评分代表生活质量的身体负担，是与疾病或状况的身体影响（身体功能、身体角色、身体疼痛和一般健康）相关的问题的总结。 该分数针对人口标准化，范围为 0-100，美国的正常值为 50。 分数越低代表对生活质量的影响越大。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
临床肌强直床边测试的变化（秒）
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
  1. 闭眼肌强直。 将指示参与者紧紧闭上眼睛三秒钟，然后睁开眼睛。 如果难以完全打开眼睑，则存在闭眼肌强直。 这将重复总共 5 次。 每次尝试都会计时。
  2. 手握肌强直。 参与者将被指示用力将手指握成拳头三秒钟，然后迅速打开拳头并伸出手指。 如果手指不能立即伸展，则存在手握肌强直。 将记录手指完全伸展所需的时间（以秒为单位）。 这将重复总共 5 次。 每次尝试都会计时。
  3. 敲击性肌强直。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
用定量握力肌测量法测量的肌肉放松时间的变化（秒）
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
长手指屈肌的最大自主等长收缩 (MVIC) 和随后的放松时间（肌强直）将使用罗切斯特大学开发的技术进行测量。 为测量静止前臂肌肉的握力肌强直程度，每个参与者将以最大握力挤压握柄 3 秒，然后放松，直到力量恢复到基线。 在此初始 MVIC 之后放松所需的时间（放松时间 (RT)）将用于计算肌强直程度。 为了确定重复的肌肉收缩是否会缩短完全肌肉放松所需的时间，例如，热身，将进行一系列五个 MVIC，每个持续三秒，然后休息十秒。 热身的测量将通过比较初始 MVIC 的放松时间与用作热身运动的五次收缩系列中最终收缩后的放松时间进行比较。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
针肌电图改变分级肌强直
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
同心针肌电图将在股直肌中进行。 这些肌肉是根据 Jeroen Trip 博士论文中进行的 NDM 自然历史研究的数据选择的，并且在整个研究中保持一致。 根据既定标准，强直放电将被定义和量化：强直放电必须至少为 500 毫秒，并且在终板区域外的三个肌肉区域中被引出。 强直性放电分级： 1+：满足最低要求； 2+：超过 ½ 针位置的强直性放电； 3+：在所有检查区域每次针头移动都会出现强直性放电。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
美西律血清血浆浓度水平的变化
大体时间：每个时期的第 1 周和第 4 周 - 最多 44 周。
将使用高效液相色谱技术测量美西律血清血浆浓度水平，以分析它们是否在治疗范围内并排除任何遗留效应。
每个时期的第 1 周和第 4 周 - 最多 44 周。
IVR 患者报告疼痛的变化
大体时间：每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
疼痛按 1-9 等级衡量，1 表示最轻微，9 表示有史以来最严重。 0=没有症状报告。 为了进行分析，每个参与者的平均疼痛严重程度将根据每个时期第 3-4 周的每日电话进行计算。
每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
患者报告的 IVR 无力变化
大体时间：每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
弱点以 1-9 的等级衡量，1 是最小的，9 是有史以来最糟糕的。 0=没有症状报告。 为了进行分析，每个参与者的平均虚弱严重程度将根据每个时期第 3-4 周的每日电话计算得出。
每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
IVR 上患者报告疲劳度的变化
大体时间：每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
疲劳程度以 1-9 的等级衡量，1 表示最轻微，9 表示有史以来最严重。 0=没有症状报告。 为了进行分析，每个参与者的平均疲劳严重程度将根据每个时期第 3-4 周的每日电话进行计算。
每个时期的第 3-4 周 - 最多 44 周。
简式变化 36 - 心理综合评分
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
SF-36 是一种标准的生活质量仪器。 心理综合评分代表生活质量的心理负担，是与疾病或状况的心理影响（心理功能、角色情绪、活力和心理健康）相关的问题的总结。 该分数针对人口标准化，范围为 0-100，美国的正常值为 50。 分数越低代表对生活质量的影响越大。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
ECG 传导时间的变化：PR、QRS 和 QTc 时间
大体时间：每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。
PR、QRS 和 QTc 时间是 ECG 的一部分，如果发生变化（增加或减少），可能存在心律失常的风险。
每个时期的第 4 周 - 最多 44 周。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Radboud University Medical Center

合作者

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development

调查人员

  • 首席研究员：Prof. dr. BGM van Engelen, MD, PhD、Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 首席研究员：Prof. dr. GJ van der Wilt, PhD、Department of Epidemiology, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. BC Stunnenberg, MD、Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. W Woertman, PhD、Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. B Schouwenberg, MD、Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Dr. G Drost, MD, PhD、Department of Neurology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. J Raaphorst, MD、Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. N van Alfen, MD, PhD、Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. J Timmermans, MD、Department of Cardiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • 学习椅：Drs. H Groenewoud, MSc、Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年1月1日

初级完成 (实际的)

2015年6月1日

研究完成 (实际的)

2015年6月1日

研究注册日期

首次提交

2013年11月18日

首先提交符合 QC 标准的

2014年1月23日

首次发布 (估计)

2014年1月27日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年1月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年1月25日

最后验证

2016年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • Mexiletine20142015
  • 2010-024026-38 (EudraCT编号)

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