Yhdistetyt N-1-tutkimukset Meksiletiini vs. lumelääke potilailla, joilla on ei-dystrofinen myotonia (NDM)
N-yhdestä kokeen yhdistäminen väestön kliinisen ja lääkkeiden kustannustehokkuuden arvioimiseksi Bayesin hierarkkisen mallintamisen avulla. Meksiletiinin tapaus potilaille, joilla on ei-dystrofinen myotonia.
Tämän tutkimuksen päätavoitteena on selvittää, voivatko useat yksittäisillä potilailla tehdyt tutkimukset (N-of-1 tutkimus) tuottaa luotettavan näyttöpohjan harvinaisia sairauksia sairastavien potilaiden lääkehoidon kliinistä ja kustannustehokkuutta koskeville päätöksille. Tapaustutkimuksena tutkimme Mexiletinen kliinistä ja kustannustehokkuutta potilailla, joilla on ei-dystrofinen myotonia. Tämän analyysin tuloksia verrataan tuloksiin, jotka saatiin äskettäin julkaistusta kansainvälisestä, monikeskus-, satunnaistetusta, lumekontrolloidusta Mexiletine-tutkimuksesta potilailla, joilla on ei-dystrofinen myotonia (clinicaltrials.gov). Tunniste: NCT00832000).
Tämän ehdotuksen toissijaisena tavoitteena on arvioida, parantaako meksiletiini myotoniaa mitattuna (sekä kvantitatiivisesti että laadullisesti) potilailla, joilla on ei-dystrofinen myotonia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: Nykyinen ongelma meksiletiinin käyttöä NDM-potilailla koskevan kattavuuspäätöksen yhteydessä on riittävän näyttöpohjan puute. Innovatiivinen tutkimussuunnitelma voisi helpottaa tällaisen näyttöpohjan luomista pienelle ryhmälle melko heterogeenisia potilaita. Koska yli 7000 harvinaista sairautta Euroopassa ja Yhdysvalloissa kärsii samanlaisesta hoitotodisteen puutteesta, tästä innovatiivisesta tutkimussuunnitelmasta olisi paljon hyötyä.
Tutkimussuunnitelma: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu ja lumekontrolloitu yhdistetty N-of-1-tutkimus käyttäen Bayesin tilastollista lähestymistapaa.
Tutkimuspopulaatio: Ei-dystrofista myotoniaa (NDM) sairastavat, vähintään 18-vuotiaat potilaat, joilla on geneettisesti vahvistettu diagnoosi.
Interventio: Jokainen N-of-1-tutkimus koostuu vähintään yhdestä ja enintään neljästä hoitosarjasta, joista jokainen sisältää 4 viikon aktiivisen hoidon jakson (Mexiletine) ja 4 viikon hoidon lumelääkevalmisteella. satunnainen tilaus, jossa yksi viikko pesua varten. Jokaisen meksiletiinijakson aikana meksiletiinin hoitoannos nostetaan 200 mg:sta 1 kerran päivässä PO ensimmäisen viikon ensimmäisenä päivänä 200 mg:aan 2 kertaa päivässä ensimmäisen viikon toisena päivänä haluttuun annokseen 200 mg 3 kertaa päivässä PO ensimmäisen viikon kolmantena päivänä ja 4 viikon hoitojakson jäljellä olevina päivinä. Samanlaista kertymisjärjestelmää käytetään jokaisen lumelääkejakson aikana.
Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Tämän tutkimuksen ensisijainen tulosmitta on näkyvimmän kliinisen oireen, jäykkyyden, väheneminen. Jäykkyys kvantifioidaan Interactive Voice Response System (IVR) -järjestelmällä, jossa potilas arvioi keskimääräisen päivittäisen IVR:n osallistujan arvioiman jäykkyyden vakavuuden asteikolla (1-9). Toissijaisia tulosmittauksia ovat muutokset kivussa, heikkoudessa ja väsymyksessä IVR:ssä, yksilöllinen neuromuskulaarinen elämänlaatu (INQoL), lyhytmuotoinen (36) terveystutkimus (SF-36) potilaiden raportoima tutkimus potilaan terveydestä ja veriplasmasta. meksiletiinin tasot, kliinisen myotoniaarvioinnit, kvantitatiivinen kädensijan myotonia, hauislihasvoimatesti ja neulaelektromyografia (EMG).
Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien riskien luonne ja laajuus: Seulontavaiheessa testataan EKG- ja EMG-tallenteet, laboratorioarvot ja meksiletiinin veriplasman lähtötasot. Tässä vaiheessa hankitaan myös sairaushistoria ja kirjallinen suostumus. Potilaita pyydetään vierailemaan neurologisella osastolla 4-16 käynnin välillä (riippuen riittävän näytön saamiseksi tarvittavien hoitosarjojen määrästä) tutkimukseen ilmoittautumisen aikana. Jokainen käynti maksaa noin 2 tuntia; Jokaisella käynnillä on täytettävä kaksi kyselylomaketta (INQoL, SF-36), mitataan plasman meksiletiinipitoisuudet ja suoritettava kliiniset ja sähköfysiologiset myotoniatestit. Lisäksi EKG ja EMG tallennetaan jokaisen hoidon tai lumelääkejakson lopussa. Lisäksi potilaiden on soitettava interaktiiviseen äänivastausjärjestelmään raportoidakseen keskimääräisen päivittäisen IVR-osanottajan arvioiman jäykkyyden vakavuuden kerran viikossa joka ensimmäisellä ja toisella viikolla ja päivittäin joka kolmannella ja neljännellä viikolla kunkin hoidon tai lumelääkejakson aikana. .
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Alankomaat, 6500HB
- Departments of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vähintään 18-vuotias
- Geneettisesti vahvistettu NDM-diagnoosi
- Osallistuminen J. Tripin tai uuden potilaan, jolla on geneettisesti vahvistettu NDM, "Genetic variability of the Non-dystrophic Myotonia" -tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys tai haluttomuus antaa tietoon perustuva suostumus.
- Muut neurologiset tilat, jotka voivat vaikuttaa tutkimusmittausten arviointiin.
- Geneettisesti vahvistettu myotoninen dystrofia tyyppi 1 (DM1) (CTG > 50 toistoa) tai myotoninen dystrofia tyyppi 2 (DM2).
- Potilaat, joilla on sydämen johtumishäiriöitä, jotka on todettu EKG:ssä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat sairaudet: pahanlaatuinen rytmihäiriö tai sydämen johtumishäiriöt (kuten toisen asteen AV-katkos, kolmannen asteen eteiskammiokatkos tai pidentynyt QT-aika >500 ms tai QRS-kesto > 150 ms).
- Seuraavien rytmihäiriölääkkeiden nykyinen käyttö sydänsairauksiin: flekainidiasetaatti, enkainidi, disopyramidi, prokaiiniamidi, kinidiini, propafenoni tai meksiletiini.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Potilaat, jotka käyttävät tällä hetkellä myotonialääkkeitä, kuten fenytoiinia ja flekainidiasetaattia 5 päivän sisällä ilmoittautumisesta, karbamatsepiinia ja meksiletiiniä 3 päivän sisällä ilmoittautumisesta tai propafenonia, prokaiiniamidia, disopyramidia, kinidiiniä ja enkainidia 2 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Potilaat, joilla on munuais- tai maksasairaus, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai kohtaushäiriöitä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Plasebotabletit kolme kertaa päivässä suun kautta
|
Meksiletiini on lidokaiinijohdannainen ja kuuluu rytmihäiriölääkkeiden luokkaan 1B (Vaughan-Williams Classification of Antiarrytmica). Luokan I rytmihäiriölääkkeillä on kalvoa stabiloivia ominaisuuksia. Tämän luokan lääkkeet vaikuttavat häiritsemällä nopeaa natriumin sisäänvirtausta estämällä natriumionikanavia nopean depolarisaatiovaiheen aikana, mikä vähentää toimintapotentiaalin maksimijännitettä ja nousuvaihetta. Mexiletine-tutkimuslääkkeet ostetaan Stabilimento Chimico Farmaceutico Militaresta, Firenzestä, Italiasta.
Muut nimet:
Plasebotabletit eivät sisällä aktiivisia lääkeaineita.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Meksiletiini
Meksiletiini 200 mg kolme kertaa päivässä suun kautta
|
Meksiletiini on lidokaiinijohdannainen ja kuuluu rytmihäiriölääkkeiden luokkaan 1B (Vaughan-Williams Classification of Antiarrytmica). Luokan I rytmihäiriölääkkeillä on kalvoa stabiloivia ominaisuuksia. Tämän luokan lääkkeet vaikuttavat häiritsemällä nopeaa natriumin sisäänvirtausta estämällä natriumionikanavia nopean depolarisaatiovaiheen aikana, mikä vähentää toimintapotentiaalin maksimijännitettä ja nousuvaihetta. Mexiletine-tutkimuslääkkeet ostetaan Stabilimento Chimico Farmaceutico Militaresta, Firenzestä, Italiasta.
Muut nimet:
Plasebotabletit eivät sisällä aktiivisia lääkeaineita.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos potilaan ilmoittamassa jäykkyydessä IVR:ssä
Aikaikkuna: Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
Jäykkyys mitattuna asteikolla 1-9, 1 on minimaalinen, 9 pahin koskaan koettu.
0 = ei raportoitu oireita.
Analysointia varten kunkin osallistujan keskimääräinen jäykkyyden vakavuus lasketaan kunkin jakson viikkojen 3-4 päivittäisistä puheluista.
|
Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos yksilöllisessä neuromuskulaarisessa elämänlaatuasteikossa - Yhteenvetopisteet
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
Elämänlaatuasteikko neuromuskulaarisia häiriöitä sairastaville potilaille.
INQoL-yhteenvetopistemäärä on painotettu keskiarvo, joka koostuu viidestä alialueesta (aktiviteetit, sosiaaliset suhteet, riippumattomuus, tunteet ja kehonkuva), jotka dokumentoivat sairauden vaikutusta potilaan elämänlaatuun.
Pisteet vaihtelevat 0-100, ja ne voidaan tulkita prosentteina suurimmasta haitallisesta vaikutuksesta elämänlaatuun.
Korkeampi pistemäärä tarkoittaa haitallisempaa vaikutusta.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos lyhyessä muodossa 36 – fyysinen yhdistelmäpistemäärä
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
SF-36 on tavallinen elämänlaatuinstrumentti.
Fyysinen yhdistelmäpistemäärä edustaa elämänlaatuun kohdistuvaa fyysistä rasitusta ja on yhteenveto kysymyksistä, jotka liittyvät sairauden tai tilan fyysiseen vaikutukseen (fyysinen toiminta, fyysinen rooli, kehon kipu ja yleinen terveys).
Pistemäärä on nomralisoitu väestölle ja vaihtelee välillä 0–100, ja Yhdysvaltain normaaliarvo on 50.
Pienempi pistemäärä merkitsee suurempaa vaikutusta elämänlaatuun.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos kliinisissä myotonia-vuodetesteissä (sekuntia)
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos lihasrelaksaatiossa kvantitatiivisella pitomyometrialla mitattuna (sekuntia)
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
Pitkän sormen koukistien maksimi vapaaehtoiset isometriset supistukset (MVIC) ja sitä seuraava rentoutumisaika (myotonia) mitataan Rochesterin yliopistossa kehitetyllä tekniikalla.
Lepäävän kyynärvarren lihaksen pitomyotonian laajuuden mittaamiseksi jokainen osallistuja puristaa kahvaa maksimipitolla 3 sekuntia ja rentouttaa, kunnes voima palaa lähtötasolle.
Tämän alkuperäisen MVIC:n jälkeistä rentoutumiseen tarvittavaa aikaa (relaksaatioaika (RT)) käytetään myotoniaasteen laskemiseen.
Sen määrittämiseksi, lyhentävätkö toistuvat lihassupistukset täydelliseen lihasrelaksaatioon, esim. lämmittelyyn, vaadittua aikaa, tehdään viiden MVIC:n sarja, joista jokainen kestää kolmen sekunnin ajan, jota seuraa kymmenen sekunnin lepojakso.
Lämmittelyn mittaus tehdään vertaamalla alku-MVIC:n rentoutumisaikaa viimeisen supistuksen jälkeiseen rentoutumisaikaan viiden supistuksen sarjassa, joita käytetään lämmittelyharjoitteluna.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos luokitellussa myotoniassa neulaelektromyografialla
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
Samankeskinen neula-EMG suoritetaan rectus femoris -lihaksissa.
Nämä lihakset valittiin Jeroen Tripin väitöskirjansa NDM-luonnontieteellisen tutkimuksen tietojen perusteella, ja ne ovat yhdenmukaisia koko tämän tutkimuksen ajan.
Vakiintuneiden kriteerien mukaisesti myotoniset purkaukset määritellään ja kvantifioidaan: Myotonisten purkausten on oltava vähintään 500 ms ja ne saatava esiin kolmella lihaksen alueella päätylevyalueen ulkopuolella.
Myotonisten purkausten luokitus: 1+: täyttää vähimmäisvaatimukset; 2+: myotonisia vuotoja yli ½ neulan kohdista; 3+: myotonisia purkauksia jokaisella neulanliikkeellä kaikilla tutkituilla alueilla.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos plasman meksiletiinin pitoisuuksissa
Aikaikkuna: Kunkin jakson viikot 1 ja 4 - enintään 44 viikkoa.
|
Meksiletiinin seerumin plasmakonsentraatiotasot mitataan korkean suorituskyvyn nestekromatografiatekniikalla sen analysoimiseksi, ovatko ne terapeuttisella alueella ja mahdollisten siirtymävaikutusten sulkemiseksi pois.
|
Kunkin jakson viikot 1 ja 4 - enintään 44 viikkoa.
|
|
Muutos potilaan ilmoittamassa kivussa IVR:ssä
Aikaikkuna: Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
Kipu mitattuna asteikolla 1-9, 1 on minimaalinen, 9 pahin koskaan koettu.
0 = ei raportoitu oireita.
Analyysiä varten kunkin osallistujan kivun keskimääräinen vaikeusaste lasketaan päivittäisistä puheluista kunkin jakson viikkoina 3-4.
|
Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
|
Muutos potilaan ilmoittamassa heikkoudessa IVR:ssä
Aikaikkuna: Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
Heikkous mitataan asteikolla 1-9, 1 on minimaalinen, 9 pahin koskaan koettu.
0 = ei raportoitu oireita.
Analyysia varten kunkin osallistujan heikkouden keskimääräinen vakavuus lasketaan kunkin jakson viikkojen 3-4 päivittäisistä puheluista.
|
Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
|
Muutos potilaiden ilmoittamassa väsymyksessä IVR:ssä
Aikaikkuna: Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
Väsymys mitataan asteikolla 1-9, 1 on minimaalinen, 9 pahin koskaan koettu.
0 = ei raportoitu oireita.
Analyysia varten lasketaan kunkin osallistujan keskimääräinen väsymyksen vaikeusaste päivittäisistä puheluista kunkin jakson viikkoina 3-4.
|
Kunkin jakson viikot 3-4 - 44 viikkoon asti.
|
|
Muutos lyhyessä muodossa 36 - Mental Composite Score
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
SF-36 on tavallinen elämänlaatuinstrumentti.
Henkinen yhdistelmäpistemäärä edustaa henkistä taakkaa elämänlaadulle ja on yhteenveto kysymyksistä, jotka liittyvät sairauden tai tilan henkiseen vaikutukseen (henkinen toiminta, emotionaalinen rooli, elinvoimaisuus ja mielenterveys).
Pistemäärä on nomralisoitu väestölle ja vaihtelee välillä 0–100, ja Yhdysvaltain normaaliarvo on 50.
Pienempi pistemäärä merkitsee suurempaa vaikutusta elämänlaatuun.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos EKG:n johtumisajoissa: PR, QRS ja QTc-aika
Aikaikkuna: Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
PR-, QRS- ja QTc-ajat ovat EKG:n osia, joihin muutos (lisäys tai lasku) saattaa sisältää sydämen rytmihäiriön riskin.
|
Kunkin jakson 4. viikko - enintään 44 viikkoa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Prof. dr. BGM van Engelen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Päätutkija: Prof. dr. GJ van der Wilt, PhD, Department of Epidemiology, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. BC Stunnenberg, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. W Woertman, PhD, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. B Schouwenberg, MD, Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Dr. G Drost, MD, PhD, Department of Neurology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. J Raaphorst, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. N van Alfen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. J Timmermans, MD, Department of Cardiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Opintojen puheenjohtaja: Drs. H Groenewoud, MSc, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM, Statland JM, Griggs RC, Woertman W, Stegeman DF, Timmermans J, Trivedi J, Matthews E, Saris CGJ, Schouwenberg BJ, Drost G, van Engelen BGM, van der Wilt GJ. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA. 2018 Dec 11;320(22):2344-2353. doi: 10.1001/jama.2018.18020.
- Stunnenberg BC, Woertman W, Raaphorst J, Statland JM, Griggs RC, Timmermans J, Saris CG, Schouwenberg BJ, Groenewoud HM, Stegeman DF, van Engelen BG, Drost G, van der Wilt GJ. Combined N-of-1 trials to investigate mexiletine in non-dystrophic myotonia using a Bayesian approach; study rationale and protocol. BMC Neurol. 2015 Mar 25;15:43. doi: 10.1186/s12883-015-0294-4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Mexiletine20142015
- 2010-024026-38 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .