Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Kombinerade N-av-1 prövningar Mexiletine vs Placebo hos patienter med icke-dystrofisk myotoni (NDM)

25 januari 2016 uppdaterad av: Radboud University Medical Center

Kombinera N-av-1 prövningar för att uppskatta populationens kliniska och kostnadseffektivitet av droger med Bayesiansk hierarkisk modellering. Fallet av mexiletin för patienter med icke-dystrofisk myotoni.

Huvudsyftet med denna studie är att undersöka om flera studier med individuella patienter (N-av-1 studier) kan producera en tillförlitlig evidensbas för täckningsbeslut om klinisk och kostnadseffektivitet av läkemedelsbehandling för patienter med sällsynta sjukdomar. Som en fallstudie kommer vi att studera den kliniska och kostnadseffektiviteten av Mexiletine hos patienter med icke-dystrofisk myotoni. Resultaten av denna analys kommer att jämföras med resultaten från en nyligen publicerad internationell, multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie av Mexiletine på patienter med icke-dystrofisk myotoni (clinicaltrials.gov Identifierare: NCT00832000).

Det sekundära syftet med detta förslag är att bedöma om mexiletin förbättrar myotoni mätt (både kvantitativt och kvalitativt) hos patienter med icke-dystrofisk myotoni.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Motivering: Ett aktuellt problem i samband med ett täckningsbeslut för användning av mexiletin för NDM-patienter är bristen på en tillräcklig evidensbas. En innovativ prövningsdesign skulle kunna underlätta upprättandet av en sådan evidensbas hos en liten grupp av ganska heterogena patienter. Eftersom mer än 7 000 sällsynta sjukdomar i Europa och USA lider av en liknande brist på behandlingsbevis, skulle mer erfarenhet av denna innovativa testdesign vara till stor hjälp.

Studiedesign: En dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad kombinerad N-av-1-studie med en Bayesiansk statistisk metod.

Studiepopulation: Patienter med icke-dystrofisk myotoni (NDM), minst 18 år gamla, med en genetiskt bekräftad diagnos.

Intervention: Varje N-av-1-studie består av minst en och högst 4 behandlingsuppsättningar, som var och en omfattar en 4-veckors period av aktiv behandling (Mexiletine) och en 4-veckors period av behandling med placebo, i slumpmässig ordning, med en vecka för tvättning emellan. Inom varje mexiletinperiod kommer behandlingsdosen av mexiletin att byggas upp från 200 mg 1 gång om dagen PO den första dagen i den första veckan, till 200 mg 2 gånger om dagen den andra dagen i den första veckan, till önskad dos 200 mg 3 gånger om dagen PO den tredje dagen i den första veckan och under de återstående dagarna av den 4-veckors behandlingsperioden. Ett liknande uppbyggnadsschema kommer att användas inom varje placeboperiod.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Det primära utfallsmåttet för denna studie är en minskning av det mest framträdande kliniska symtomet: stelhet. Stelhet kommer att kvantifieras av ett interaktivt röstsvarssystem (IVR) där patienten kommer att bedöma sin genomsnittliga dagliga IVR-deltagares bedömda svårighetsgrad av stelhet på en ordinalskala (1-9). De sekundära utfallsmåtten kommer att inkludera förändringar i smärta, svaghet och trötthet på IVR, Individual Neuromuscular Quality of Life (INQoL), Short Form (36) Health Survey (SF-36) en patientrapporterad undersökning av patientens hälsa, blodplasma nivåer av mexiletin, kliniska myotonibedömningar, kvantitativ handgreppsmyotoni, bicepskrafttest och nålelektromyografi (EMG).

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: I screeningsfasen kommer elektrokardiografi (EKG) och EMG-registreringar, laboratorievärden och baslinjenivåer av mexiletin i blodplasma att testas. Medicinsk historia och skriftligt samtycke kommer också att erhållas i denna fas. Patienterna kommer att uppmanas att besöka neurologiska avdelningen mellan 4-16 besök (beroende på antalet behandlingsuppsättningar som krävs för att få tillräckligt med bevis) under studieregistreringen. Varje besök kommer att kosta cirka 2 timmar; inom varje besök behöver två frågeformulär (INQoL, SF-36) fyllas i, blodplasmanivåer av mexiletin kommer att mätas och kliniska och elektrofysiologiska myotonitester måste utföras. Dessutom kommer ett EKG och EMG att registreras i slutet av varje behandling eller placeboperiod. Dessutom kommer patienter att behöva ringa in till ett interaktivt röstsvarssystem för att rapportera sin genomsnittliga dagliga IVR-deltagares bedömda svårighetsgrad av stelhet en gång i veckan var första och andra vecka och dagligen under var tredje och fjärde vecka av varje behandling eller placeboperiod .

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

30

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Nederländerna
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Nederländerna, 6500HB
        • Departments of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Minst 18 år
  2. Genetiskt bekräftad diagnos av NDM
  3. Deltagande i studien "Genetical variability of the Non-dystrophic Myotonia" av J. Trip eller en ny patient med genetiskt bekräftad NDM.

Exklusions kriterier:

  1. Oförmåga eller ovilja att ge informerat samtycke.
  2. Andra neurologiska tillstånd som kan påverka bedömningen av studiemåtten.
  3. Genetiskt bekräftad myotonisk dystrofi typ 1 (DM1) (CTG > 50 upprepningar), eller myotonisk dystrofi typ 2 (DM2).
  4. Patienter med befintliga hjärtledningsdefekter, som påvisas på EKG inklusive men inte begränsat till följande tillstånd: malign arytmi eller hjärtledningsstörningar (såsom andra gradens AV-block, tredje gradens atrioventrikulära (AV) block eller förlängt QT-intervall >500 ms eller QRS-längd > 150 msek).
  5. Nuvarande användning av följande antiarytmiska läkemedel för en hjärtsjukdom: flekainidacetat, enkainid, disopyramid, prokainamid, kinidin, propafenon eller mexiletin.
  6. Kvinnor som är gravida eller ammar.
  7. Patienter som för närvarande tar mediciner mot myotoni såsom fenytoin och flekainidacetat inom 5 dagar efter inskrivningen, karbamazepin och mexiletin inom 3 dagar efter inskrivningen, eller propafenon, prokainamid, disopyramid, kinidin och enkainid inom 2 dagar efter inskrivningen.
  8. Patienter med njur- eller leversjukdom, hjärtsvikt, historia av hjärtinfarkt eller krampanfall.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Placebo-jämförare: Placebo
Placebotabletter tre gånger dagligen oralt
Läkemedel: Mexiletin

Mexiletine är ett lidokainderivat och tillhör klassen 1B antiarytmika (Vaughan-Williams Classification of Antiarrhytmica). Klass I antiarytmika har membranstabiliserande egenskaper. Läkemedel i denna klass fungerar genom att interferera med det snabba inflödet av natrium genom hämning av natriumjonkanaler under den snabba depolariseringsfasen, och minskar därigenom den maximala spänningen och upplösningsfasen för aktionspotentialen.

Mexiletine studiemedicin kommer att köpas från Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Firenze, Italien.

Andra namn:
  • Mexitil
  • Ritalmex
Läkemedel: Placebo
Placebotabletter innehåller ingen aktiv läkemedelskomponent.
Andra namn:
  • Dummy
  • Kontrollarmsmedicinering
Aktiv komparator: Mexiletin
Mexiletine 200mg tre gånger dagligen oralt
Läkemedel: Mexiletin

Mexiletine är ett lidokainderivat och tillhör klassen 1B antiarytmika (Vaughan-Williams Classification of Antiarrhytmica). Klass I antiarytmika har membranstabiliserande egenskaper. Läkemedel i denna klass fungerar genom att interferera med det snabba inflödet av natrium genom hämning av natriumjonkanaler under den snabba depolariseringsfasen, och minskar därigenom den maximala spänningen och upplösningsfasen för aktionspotentialen.

Mexiletine studiemedicin kommer att köpas från Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Firenze, Italien.

Andra namn:
  • Mexitil
  • Ritalmex
Läkemedel: Placebo
Placebotabletter innehåller ingen aktiv läkemedelskomponent.
Andra namn:
  • Dummy
  • Kontrollarmsmedicinering

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring i patientrapporterad stelhet på IVR
Tidsram: Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Styvhet mätt på en skala 1-9, 1 är minimal, 9 det värsta som någonsin upplevts. 0=inget symptom rapporterat. För analys kommer den genomsnittliga svårighetsgraden av stelhet för varje deltagare att beräknas från dagliga samtal som görs under veckorna 3-4 i varje period.
Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring i individualiserad neuromuskulär livskvalitetsskala - Sammanfattningspoäng
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Livskvalitetsskala för patinetter med neuromuskulära störningar. INQoL-sammanfattningspoängen är ett viktat medelvärde som består av 5 underdomäner (aktiviteter, sociala relationer, oberoende, känslor och kroppsuppfattning) som dokumenterar inverkan av en sjukdom på en patients livskvalitet. Poäng varierar från 0-100 och kan tolkas som procenten av maximal skadlig inverkan på livskvalitet. En högre poäng indikerar mer skadlig påverkan.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i kortform 36 - fysisk sammansatt poäng
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
SF-36 är ett standardinstrument för livskvalitet. Den fysiska sammansatta poängen representerar den fysiska belastningen på livskvalitet och är en sammanfattning av frågor relaterade till fysisk påverkan av en sjukdom eller ett tillstånd (fysisk funktion, fysisk roll, kroppslig smärta och allmän hälsa). Poängen är nomaliserad till befolkningen och sträcker sig från 0-100, med det amerikanska normalvärdet 50. En lägre poäng representerar en större påverkan på livskvalitet.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i kliniska myotoni-test vid sängkanten (sekunder)
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
  1. Myotoni för stängning av ögat. Deltagaren kommer att instrueras att stänga ögonen hårt i tre sekunder och sedan öppna ögonen. Ögonstängningsmyotoni är närvarande om det är svårt att öppna ögonlocken helt. Detta kommer att upprepas totalt 5 gånger. Varje försök kommer att tidsbestämmas.
  2. Handgrepp myotoni. Deltagaren kommer att instrueras att med kraft stänga fingrarna i en knytnäve i tre sekunder och sedan snabbt öppna näven och sträcka ut fingrarna. Handgreppsmyotoni är närvarande om fingrarna inte kan sträckas ut omedelbart. Tiden det tar (i sekunder) för fingrarna att sträckas ut helt kommer att registreras. Detta kommer att upprepas totalt 5 gånger. Varje försök kommer att tidsbestämmas.
  3. Percussion myotonia.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i muskelavslappningstider mätt med kvantitativ greppmyometri (sekunder)
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Maximala frivilliga isometriska sammandragningar (MVIC) av långfingrets flexorer och den efterföljande avslappningstiden (myotoni) kommer att mätas med en teknik utvecklad vid University of Rochester. För att mäta omfattningen av greppmyotoni hos vilande underarmsmuskel, kommer varje deltagare att klämma ihop grepphandtaget med maximalt grepp i 3 sekunder och sedan slappna av tills kraften återgår till baslinjen. Den tid som krävs för avslappning (avslappningstiden (RT)) efter denna initiala MVIC kommer att användas för att beräkna graden av myotoni. För att avgöra om upprepade muskelsammandragningar förkortar tiden som krävs för full muskelavslappning, t.ex. uppvärmning, kommer en serie av fem MVIC att göras, var och en under tre sekunders varaktighet följt av en tio sekunders viloperiod. Mätningen av uppvärmningen kommer att göras genom att jämföra avslappningstiden för den initiala MVIC jämfört med avslappningstiden efter den sista sammandragningen i serien om fem sammandragningar som används som uppvärmningsövning.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i graderad myotoni genom nålelektromyografi
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Koncentrisk nål-EMG kommer att utföras i rectus femoris-musklerna. Dessa muskler valdes baserat på data från NDM-naturhistoriska studien som utfördes i Jeroen Trips doktorsavhandling, och kommer att vara konsekventa genom hela denna studie. Enligt fastställda kriterier kommer myotoniska urladdningar att definieras och kvantifieras: Myotoniska urladdningar måste vara minst 500 msek och framkallas i tre områden av muskeln utanför ändplattans zon. Gradering av myotoniska flytningar: 1+: uppfyller minimala krav; 2+: myotoniska flytningar på mer än ½ av nålplatserna; 3+: myotoniska flytningar med varje nålrörelse i alla undersökta områden.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i plasmakoncentrationen av Mexiletine i serum
Tidsram: Vecka 1 och 4 av varje period - upp till 44 veckor.
Plasmakoncentrationen av mexiletin i serum kommer att mätas med hjälp av en högpresterande vätskekromatografiteknik för att analysera om de ligger inom det terapeutiska området och för att utesluta eventuella överförda effekter.
Vecka 1 och 4 av varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i patientrapporterad smärta på IVR
Tidsram: Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Smärta mätt på en skala 1-9, 1 är minimal, 9 det värsta som någonsin upplevts. 0=inget symptom rapporterat. För analys kommer den genomsnittliga svårighetsgraden av smärtan för varje deltagare att beräknas från dagliga samtal som görs under veckorna 3-4 i varje period.
Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i patientrapporterad svaghet på IVR
Tidsram: Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Svaghet mätt på en 1-9 skala, 1 är minimal, 9 det värsta som någonsin upplevts. 0=inget symptom rapporterat. För analys kommer den genomsnittliga svårighetsgraden för varje deltagare att beräknas från dagliga samtal som görs under veckorna 3-4 i varje period.
Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i patientrapporterad trötthet på IVR
Tidsram: Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Trötthet mätt på en skala 1-9, 1 är minimal, 9 det värsta som någonsin upplevts. 0=inget symptom rapporterat. För analys kommer den genomsnittliga svårighetsgraden av tröttheten för varje deltagare att beräknas från dagliga samtal som görs under veckorna 3-4 i varje period.
Vecka 3-4 av varje period - upp till 44 veckor.
Förändring i Short Form 36 - Mental Composite Score
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
SF-36 är ett standardinstrument för livskvalitet. Den mentala sammansatta poängen representerar den mentala bördan på livskvalitet och är en sammanfattning av frågor relaterade till mental påverkan av en sjukdom eller tillstånd (mental funktion, emotionell roll, vitalitet och mental hälsa). Poängen är nomaliserad till befolkningen och sträcker sig från 0-100, med det amerikanska normalvärdet 50. En lägre poäng representerar en större påverkan på livskvalitet.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring av EKG-ledningstider: PR, QRS och QTc-tid
Tidsram: Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.
PR-, QRS- och QTc-tider är segment av EKG:t som vid en förändring (ökning eller minskning) kan innebära en risk för hjärtarytmi.
Vecka 4 i varje period - upp till 44 veckor.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Samarbetspartners

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development

Utredare

  • Huvudutredare: Prof. dr. BGM van Engelen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Huvudutredare: Prof. dr. GJ van der Wilt, PhD, Department of Epidemiology, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. BC Stunnenberg, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. W Woertman, PhD, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. B Schouwenberg, MD, Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Dr. G Drost, MD, PhD, Department of Neurology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. J Raaphorst, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. N van Alfen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. J Timmermans, MD, Department of Cardiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
  • Studiestol: Drs. H Groenewoud, MSc, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 januari 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

1 juni 2015

Avslutad studie (Faktisk)

1 juni 2015

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

18 november 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

23 januari 2014

Första postat (Uppskatta)

27 januari 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

26 januari 2016

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

25 januari 2016

Senast verifierad

1 januari 2016

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • Mexiletine20142015
  • 2010-024026-38 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera