Ensayos N-de-1 combinados Mexiletina vs. Placebo en pacientes con miotonía no distrófica (NDM)
Combinación de N-de-1 Ensayos para Estimar la Población Clínica y la Rentabilidad de los Medicamentos Utilizando el Modelo Jerárquico Bayesiano. El caso de la mexiletina en pacientes con miotonía no distrófica.
El objetivo principal de este estudio es explorar si múltiples ensayos con pacientes individuales (ensayos N de 1) pueden producir una base de evidencia confiable para las decisiones de cobertura sobre la rentabilidad clínica y económica del tratamiento farmacológico para pacientes con enfermedades raras. Como caso de estudio, estudiaremos la clínica y coste-efectividad de Mexiletina en pacientes con Miotonía No Distrófica. Los resultados de este análisis se compararán con los resultados obtenidos en un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo publicado recientemente de Mexiletina en pacientes con miotonía no distrófica (clinicaltrials.gov Identificador: NCT00832000).
El objetivo secundario de esta propuesta es evaluar si la mexiletina mejora la miotonía medida (tanto cuantitativa como cualitativamente) en pacientes con miotonía no distrófica.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación: un problema actual en el contexto de una decisión de cobertura para el uso de mexiletina para pacientes con NDM es la falta de una base de evidencia suficiente. Un diseño de ensayo innovador podría facilitar el establecimiento de tal base de evidencia en un pequeño grupo de pacientes bastante heterogéneos. Dado que más de 7000 enfermedades raras en Europa y EE. UU. sufren una falta similar de evidencia de tratamiento, sería muy útil contar con más experiencia con este innovador diseño de ensayo.
Diseño del estudio: un ensayo N-de-1 combinado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que utiliza un enfoque estadístico bayesiano.
Población de estudio: Pacientes con miotonía no distrófica (NDM), mayores de 18 años, con un diagnóstico confirmado genéticamente.
Intervención: cada ensayo N-de-1 consta de un mínimo de uno y un máximo de 4 conjuntos de tratamiento, cada uno de los cuales comprende un período de 4 semanas de tratamiento activo (mexiletina) y un período de 4 semanas de tratamiento con placebo, en orden aleatorio, con una semana de lavado en el medio. Dentro de cada período de mexiletina, la dosis de tratamiento de mexiletina aumentará de 200 mg 1 vez al día PO el primer día de la primera semana, a 200 mg 2 veces al día el segundo día de la primera semana, hasta la dosis deseada. de 200 mg 3 veces al día PO el tercer día de la primera semana y durante los días restantes del período de tratamiento de 4 semanas. Se utilizará un esquema de acumulación similar dentro de cada período de placebo.
Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: la medida de resultado principal de este estudio es una disminución del síntoma clínico más destacado: la rigidez. La rigidez se cuantificará mediante un Sistema interactivo de respuesta de voz (IVR) en el que el paciente calificará la gravedad de la rigidez media diaria evaluada por el participante de IVR en una escala ordinal (1-9). Las medidas de resultado secundarias incluirán cambios en el dolor, la debilidad y la fatiga en IVR, Calidad de vida neuromuscular individual (INQoL), la Encuesta de salud de formato corto (36) (SF-36), una encuesta informada por el paciente sobre la salud del paciente, plasma sanguíneo niveles de mexiletina, evaluaciones clínicas de miotonía, miotonía manual cuantitativa, prueba de fuerza del bíceps y electromiografía con aguja (EMG).
Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: En la fase de selección, se analizarán registros de electrocardiografía (ECG) y EMG, valores de laboratorio y niveles basales de mexiletina en plasma sanguíneo. En esta fase también se obtendrá el historial médico y el consentimiento por escrito. Se pedirá a los pacientes que visiten el departamento de Neurología entre 4 y 16 visitas (según la cantidad de conjuntos de tratamiento necesarios para obtener suficiente evidencia) durante la inscripción en el estudio. Cada visita tendrá un costo aproximado de 2 horas; dentro de cada visita se deberán cumplimentar dos cuestionarios (INQoL, SF-36), se medirán los niveles plasmáticos de mexiletina y se realizarán pruebas clínicas y electrofisiológicas de miotonía. Además, se registrarán un ECG y un EMG al final de cada período de tratamiento o placebo. Además, los pacientes tendrán que llamar a un sistema de respuesta de voz interactivo para informar su severidad de rigidez media diaria evaluada por el participante IVR una vez por semana en cada primera y segunda semana y diariamente en cada tercera y cuarta semana de cada período de tratamiento o placebo. .
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Países Bajos, 6500HB
- Departments of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Al menos 18 años de edad
- Diagnóstico genéticamente confirmado de NDM
- Participación en el estudio "Variabilidad genética de la miotonía no distrófica" de J. Trip o un nuevo paciente con NDM genéticamente confirmado.
Criterio de exclusión:
- Incapacidad o falta de voluntad para dar su consentimiento informado.
- Otras condiciones neurológicas que puedan afectar la evaluación de las mediciones del estudio.
- Distrofia miotónica tipo 1 (DM1) (CTG > 50 repeticiones) o distrofia miotónica tipo 2 (DM2) confirmada genéticamente.
- Pacientes con defectos de conducción cardíaca existentes, evidenciados en el ECG que incluyen, entre otros, las siguientes condiciones: arritmia maligna o trastornos de la conducción cardíaca (como bloqueo AV de segundo grado, bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado o intervalo QT prolongado > 500 ms o duración del QRS > 150 mseg).
- Uso actual de los siguientes medicamentos antiarrítmicos para un trastorno cardíaco: acetato de flecainida, encainida, disopiramida, procainamida, quinidina, propafenona o mexiletina.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Pacientes que actualmente toman medicamentos para la miotonía, como fenitoína y acetato de flecainida dentro de los 5 días posteriores a la inscripción, carbamazepina y mexiletina dentro de los 3 días posteriores a la inscripción, o propafenona, procainamida, disopiramida, quinidina y encainida dentro de los 2 días posteriores a la inscripción.
- Pacientes con enfermedad renal o hepática, insuficiencia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio o trastornos convulsivos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Tabletas de placebo tres veces al día por vía oral
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La mexiletina es un derivado de la lidocaína y pertenece a la clase de agentes antiarrítmicos 1B (Clasificación de antiarrítmicos de Vaughan-Williams). Los antiarrítmicos de clase I tienen propiedades estabilizadoras de la membrana. Los fármacos de esta clase actúan interfiriendo con la entrada rápida de sodio mediante la inhibición de los canales de iones de sodio durante la fase de despolarización rápida, lo que reduce el voltaje máximo y la fase ascendente del potencial de acción. El medicamento del estudio de mexiletina se comprará en Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Florencia, Italia.
Otros nombres:
Las tabletas de placebo no contienen ningún componente medicinal activo.
Otros nombres:
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Comparador activo: Mexiletina
Mexiletina 200 mg tres veces al día por vía oral
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La mexiletina es un derivado de la lidocaína y pertenece a la clase de agentes antiarrítmicos 1B (Clasificación de antiarrítmicos de Vaughan-Williams). Los antiarrítmicos de clase I tienen propiedades estabilizadoras de la membrana. Los fármacos de esta clase actúan interfiriendo con la entrada rápida de sodio mediante la inhibición de los canales de iones de sodio durante la fase de despolarización rápida, lo que reduce el voltaje máximo y la fase ascendente del potencial de acción. El medicamento del estudio de mexiletina se comprará en Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Florencia, Italia.
Otros nombres:
Las tabletas de placebo no contienen ningún componente medicinal activo.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la rigidez informada por el paciente en el IVR
Periodo de tiempo: Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Rigidez medida en una escala de 1 a 9, siendo 1 mínima, 9 la peor que se haya experimentado jamás.
0 = ningún síntoma informado.
Para el análisis, se calculará la severidad promedio de la rigidez para cada participante a partir de las llamadas diarias realizadas en las semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la Escala de Calidad de Vida Neuromuscular Individualizada - Puntaje Resumen
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Escala de calidad de vida para pacientes con trastornos neuromusculares.
El puntaje resumen INQoL es un promedio ponderado compuesto por 5 subdominios (actividades, relaciones sociales, independencia, emociones e imagen corporal) que documentan el impacto de una enfermedad en la calidad de vida de los pacientes.
Las puntuaciones van de 0 a 100 y pueden interpretarse como el porcentaje de impacto perjudicial máximo en la calidad de vida.
Una puntuación más alta indica un impacto más perjudicial.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en la forma abreviada 36 - Puntuación compuesta física
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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El SF-36 es un instrumento estándar de calidad de vida.
La puntuación compuesta física representa la carga física sobre la calidad de vida y es un resumen de preguntas relacionadas con el impacto físico de una enfermedad o condición (función física, rol físico, dolor corporal y salud general).
La puntuación está normalizada para la población y varía de 0 a 100, con el valor normal de EE. UU. de 50.
Una puntuación más baja representa un mayor impacto en la calidad de vida.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en las pruebas de cabecera de miotonía clínica (segundos)
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en los tiempos de relajación muscular medidos con miometría de agarre cuantitativa (segundos)
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Las contracciones isométricas voluntarias máximas (MVIC) de los flexores largos de los dedos y el tiempo de relajación posterior (miotonía) se medirán utilizando una técnica desarrollada en la Universidad de Rochester.
Para medir el grado de miotonía de agarre del músculo del antebrazo en reposo, cada participante apretará el mango de agarre con un agarre máximo durante 3 segundos y luego se relajará hasta que la fuerza vuelva a la línea de base.
El tiempo necesario para la relajación (el tiempo de relajación (RT)) después de esta MVIC inicial se utilizará para calcular el grado de miotonía.
Para determinar si las contracciones musculares repetidas acortan el tiempo requerido para la relajación muscular completa, por ejemplo, el calentamiento, se realizará una serie de cinco MVIC, cada una de tres segundos de duración, seguida de un período de descanso de diez segundos.
La medición del calentamiento se realizará comparando el tiempo de relajación de la MVIC inicial con el tiempo de relajación que sigue a la contracción final en la serie de cinco contracciones utilizadas como ejercicio de calentamiento.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en la miotonía graduada por electromiografía con aguja
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Se realizará EMG con aguja concéntrica en los músculos rectos femorales.
Estos músculos se eligieron en base a los datos del estudio de historia natural NDM tal como lo realizó Jeroen Trip en su tesis doctoral, y serán consistentes a lo largo de este estudio.
De acuerdo con los criterios establecidos, se definirán y cuantificarán las descargas miotónicas: Las descargas miotónicas deben ser de al menos 500 ms y provocarse en tres áreas del músculo fuera de la zona de la placa terminal.
Clasificación de las descargas miotónicas: 1+: cumple con los requisitos mínimos; 2+: descargas miotónicas en más de la mitad de las ubicaciones de las agujas; 3+: descargas miotónicas con cada movimiento de aguja en todas las áreas examinadas.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en los niveles de concentración plasmática sérica de mexiletina
Periodo de tiempo: Semanas 1 y 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Los niveles de concentración plasmática sérica de mexiletina se medirán utilizando una técnica de cromatografía líquida de alta resolución para analizar si se encuentran dentro del rango terapéutico y excluir cualquier efecto de arrastre.
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Semanas 1 y 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en el dolor informado por el paciente en el IVR
Periodo de tiempo: Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Dolor medido en una escala de 1 a 9, siendo 1 mínimo, 9 el peor experimentado.
0 = ningún síntoma informado.
Para el análisis, se calculará la gravedad promedio del dolor para cada participante a partir de las llamadas diarias realizadas en las semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en la debilidad informada por el paciente en el IVR
Periodo de tiempo: Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Debilidad medida en una escala del 1 al 9, siendo 1 mínimo, 9 lo peor que haya experimentado.
0 = ningún síntoma informado.
Para el análisis, la gravedad promedio de la debilidad de cada participante se calculará a partir de las llamadas diarias realizadas en las semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en el cansancio informado por el paciente en el IVR
Periodo de tiempo: Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cansancio medido en una escala de 1 a 9, siendo 1 mínimo, 9 lo peor que haya experimentado.
0 = ningún síntoma informado.
Para el análisis, se calculará la gravedad promedio del cansancio de cada participante a partir de las llamadas diarias realizadas en las semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Cambio en la forma abreviada 36 - Puntaje compuesto mental
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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El SF-36 es un instrumento estándar de calidad de vida.
La puntuación compuesta mental representa la carga mental sobre la calidad de vida y es un resumen de preguntas relacionadas con el impacto mental de una enfermedad o condición (función mental, rol emocional, vitalidad y salud mental).
La puntuación está normalizada para la población y varía de 0 a 100, con el valor normal de EE. UU. de 50.
Una puntuación más baja representa un mayor impacto en la calidad de vida.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en los tiempos de conducción del ECG: PR, QRS y QTc-time
Periodo de tiempo: Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Los tiempos PR, QRS y QTc son segmentos del ECG que, en caso de cambio (aumento o disminución), podrían conllevar un riesgo de arritmia cardíaca.
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Semana 4 de cada período - hasta 44 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Prof. dr. BGM van Engelen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Investigador principal: Prof. dr. GJ van der Wilt, PhD, Department of Epidemiology, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. BC Stunnenberg, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. W Woertman, PhD, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. B Schouwenberg, MD, Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Dr. G Drost, MD, PhD, Department of Neurology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. J Raaphorst, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. N van Alfen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. J Timmermans, MD, Department of Cardiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Silla de estudio: Drs. H Groenewoud, MSc, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM, Statland JM, Griggs RC, Woertman W, Stegeman DF, Timmermans J, Trivedi J, Matthews E, Saris CGJ, Schouwenberg BJ, Drost G, van Engelen BGM, van der Wilt GJ. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA. 2018 Dec 11;320(22):2344-2353. doi: 10.1001/jama.2018.18020.
- Stunnenberg BC, Woertman W, Raaphorst J, Statland JM, Griggs RC, Timmermans J, Saris CG, Schouwenberg BJ, Groenewoud HM, Stegeman DF, van Engelen BG, Drost G, van der Wilt GJ. Combined N-of-1 trials to investigate mexiletine in non-dystrophic myotonia using a Bayesian approach; study rationale and protocol. BMC Neurol. 2015 Mar 25;15:43. doi: 10.1186/s12883-015-0294-4.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Manifestaciones neurológicas
- Manifestaciones Neuromusculares
- Miotonía
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Moduladores de transporte de membrana
- Bloqueadores de canales de sodio activados por voltaje
- Bloqueadores de canales de sodio
- Mexiletina
Otros números de identificación del estudio
- Mexiletine20142015
- 2010-024026-38 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Miotonía no distrófica
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Rutgers, The State University of New JerseyTerminadoMBSR-STEM | PMR-STEM | MBSR-NON-STEM | PMR - SIN VÁSTAGOEstados Unidos
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Adelphi Values LLCBlueprint Medicines CorporationTerminadoLeucemia de mastocitos (LCM) | Mastocitosis Sistémica Agresiva (ASM) | SM w Asoc Clonal Hema Non-mast Cell Linage Disease (SM-AHNMD) | Mastocitosis sistémica latente (MSS) | Mastocitosis Sistémica Indolente (ISM) Subgrupo ISM Completamente ReclutadoEstados Unidos