Kombinerede N-af-1 forsøg Mexiletine vs Placebo hos patienter med ikke-dystrofisk myotoni (NDM)

Begrundelse: Et aktuelt problem i forbindelse med en dækningsbeslutning for brug af mexiletin til NDM-patienter er manglen på et tilstrækkeligt evidensgrundlag. Et innovativt forsøgsdesign kunne lette etableringen af ​​et sådant evidensgrundlag i en lille gruppe af ret heterogene patienter. Da mere end 7000 sjældne sygdomme i Europa og USA lider af en lignende mangel på behandlingsbeviser, ville mere erfaring med dette innovative forsøgsdesign være meget nyttigt.

Studiedesign: Et dobbeltblindt, randomiseret og placebokontrolleret kombineret N-af-1-forsøg ved brug af en Bayesiansk statistisk tilgang.

Undersøgelsespopulation: Patienter med ikke-dystrofisk myotoni (NDM), mindst 18 år gamle, med en genetisk bekræftet diagnose.

Intervention: Hvert N-af-1 forsøg består af minimum et og højst 4 behandlingssæt, der hver omfatter en 4-ugers periode med aktiv behandling (Mexiletine) og en 4-ugers behandlingsperiode med placebo, i tilfældig rækkefølge, med en uge til udvaskning imellem. Inden for hver mexiletinperiode vil behandlingsdosis af mexiletin blive opbygget fra 200 mg 1 gang dagligt PO den første dag i den første uge til 200 mg 2 gange dagligt den anden dag i den første uge til den ønskede dosis på 200 mg 3 gange dagligt PO på den tredje dag i den første uge og gennem de resterende dage af den 4-ugers behandlingsperiode. En lignende opbygningsplan vil blive brugt inden for hver placeboperiode.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Det primære resultatmål for denne undersøgelse er et fald i det mest fremtrædende kliniske symptom: stivhed. Stivhed vil blive kvantificeret af et interaktivt stemmeresponssystem (IVR), hvor patienten vil vurdere deres gennemsnitlige daglige IVR-deltager-vurderet sværhedsgrad af stivhed på en ordinal skala (1-9). De sekundære resultatmål vil omfatte ændringer i smerte, svaghed og træthed på IVR, Individuel Neuromuscular Quality of Life (INQoL), Short Form (36) Health Survey (SF-36), en patientrapporteret undersøgelse af patientens helbred, blodplasma niveauer af mexiletin, kliniske myotonivurderinger, kvantitativ håndgrebsmyotoni, bicepskrafttest og nåle-elektromyografi (EMG).

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: I screeningsfasen vil elektrokardiografi (EKG) og EMG-optagelser, laboratorieværdier og baseline-blodplasmaniveauer af mexiletin blive testet. Sygehistorie og skriftligt samtykke vil også blive indhentet i denne fase. Patienterne vil blive bedt om at besøge Neurologisk afdeling mellem 4-16 besøg (afhængigt af antallet af behandlingssæt, der er nødvendige for at opnå tilstrækkelig evidens) under studietilmeldingen. Hvert besøg vil koste cirka 2 timer; inden for hvert besøg skal to spørgeskemaer (INQoL, SF-36) udfyldes, blodplasmaniveauer af mexiletin vil blive målt, og der skal udføres kliniske og elektrofysiologiske myotonitests. Endvidere vil et EKG og EMG blive optaget ved afslutningen af ​​hver behandling eller placeboperiode. Derudover skal patienterne ringe ind til et interaktivt stemmeresponssystem for at rapportere deres gennemsnitlige daglige IVR-deltager-vurderede sværhedsgrad af stivhed en gang om ugen i hver første og anden uge og dagligt i hver tredje og fjerde uge af hver behandling eller placeboperiode .