Gecombineerde N-van-1-onderzoeken Mexiletine vs Placebo bij patiënten met niet-dystrofische myotonie (NDM)

Rationale: Een actueel probleem in de context van een dekkingsbesluit voor het gebruik van mexiletine voor NDM-patiënten is het ontbreken van voldoende wetenschappelijke onderbouwing. Een innovatieve onderzoeksopzet zou kunnen helpen bij het opzetten van een dergelijke bewijsbasis in een kleine groep tamelijk heterogene patiënten. Aangezien meer dan 7000 zeldzame ziekten in Europa en de VS lijden aan een vergelijkbaar gebrek aan behandelingsbewijs, zou meer ervaring met deze innovatieve onderzoeksopzet zeer nuttig zijn.

Onderzoeksopzet: een dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde gecombineerde N-van-1-studie met behulp van een Bayesiaanse statistische benadering.

Studiepopulatie: Niet-dystrofische myotonie (NDM) patiënten, minstens 18 jaar oud, met een genetisch bevestigde diagnose.

Interventie: Elke N-van-1-studie bestaat uit minimaal één en maximaal 4 behandelsets, elk bestaande uit een periode van 4 weken actieve behandeling (Mexiletine) en een behandelingsperiode van 4 weken met placebo, in willekeurige volgorde, met een week voor wash-out ertussen. Binnen elke mexiletineperiode wordt de behandelingsdosering van mexiletine opgebouwd van 200 mg 1 keer per dag oraal op de eerste dag van de eerste week tot 200 mg 2 keer per dag op de tweede dag van de eerste week, tot de gewenste dosering van 200 mg 3 keer per dag PO op de derde dag van de eerste week en gedurende de resterende dagen van de behandelingsperiode van 4 weken. Binnen elke placeboperiode wordt een vergelijkbaar opbouwschema gehanteerd.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: De primaire uitkomstmaat voor deze studie is een afname van het meest prominente klinische symptoom: stijfheid. Stijfheid wordt gekwantificeerd door een Interactive Voice Response System (IVR) waarin de patiënt zijn gemiddelde dagelijkse IVR-deelnemer beoordeelde ernst van stijfheid beoordeelt op een ordinale schaal (1-9). De secundaire uitkomstmaten omvatten veranderingen in pijn, zwakte en vermoeidheid op IVR, Individual Neuromuscular Quality of Life (INQoL), de Short Form (36) Health Survey (SF-36), een door patiënten gerapporteerd onderzoek naar de gezondheid van patiënten, bloedplasma niveaus van mexiletine, klinische myotoniebeoordelingen, kwantitatieve handgreepmyotonie, bicepskrachttest en naaldelektromyografie (EMG).

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: In de screeningsfase worden elektrocardiografie (ECG) en EMG-opnamen, laboratoriumwaarden en baseline bloedplasmaspiegels van mexiletine getest. In deze fase worden ook de medische anamnese en schriftelijke toestemming verkregen. Patiënten zullen worden gevraagd om de afdeling Neurologie tussen 4-16 bezoeken te bezoeken (afhankelijk van het aantal behandelingen dat nodig is om voldoende bewijs te verkrijgen) tijdens de studie-inschrijving. Elk bezoek kost ongeveer 2 uur; binnen elk bezoek moeten twee vragenlijsten (INQoL, SF-36) worden ingevuld, bloedplasmaspiegels van mexiletine worden gemeten en klinische en elektrofysiologische myotonietests moeten worden uitgevoerd. Bovendien zullen aan het einde van elke behandelings- of placeboperiode een ECG en EMG worden opgenomen. Bovendien moeten patiënten inbellen bij een interactief voice-responsesysteem om hun gemiddelde dagelijkse IVR-deelnemer beoordeelde ernst van stijfheid eenmaal per week in elke eerste en tweede week en dagelijks in elke derde en vierde week van elke behandelings- of placeboperiode te rapporteren. .