Essais combinés N-sur-1 mexilétine vs placebo chez des patients atteints de myotonie non dystrophique (NDM)

Justification : Un problème actuel dans le contexte d'une décision de couverture pour l'utilisation de la mexilétine pour les patients NDM est le manque de preuves suffisantes. Une conception d'essai innovante pourrait faciliter l'établissement d'une telle base de preuves dans un petit groupe de patients plutôt hétérogènes. Étant donné que plus de 7 000 maladies rares en Europe et aux États-Unis souffrent d'un manque similaire de preuves de traitement, une expérience plus approfondie de cette conception d'essai innovante serait très utile.

Conception de l'étude : Un essai N-sur-1 combiné en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo utilisant une approche statistique bayésienne.

Population étudiée : Patients atteints de myotonie non dystrophique (NDM), âgés d'au moins 18 ans, avec un diagnostic génétiquement confirmé.

Intervention : Chaque essai N-sur-1 consiste en un minimum d'un et un maximum de 4 ensembles de traitement, chacun comprenant une période de traitement actif de 4 semaines (Mexiletine) et une période de traitement de 4 semaines avec un placebo, en ordre aléatoire, avec une semaine pour le lavage entre les deux. Au cours de chaque période de mexilétine, la dose de traitement de la mexilétine sera augmentée de 200 mg 1 fois par jour PO le premier jour de la première semaine, à 200 mg 2 fois par jour le deuxième jour de la première semaine, jusqu'à la posologie souhaitée. de 200 mg 3 fois par jour PO le troisième jour de la première semaine et pendant les jours restants de la période de traitement de 4 semaines. Un schéma d'accumulation similaire sera utilisé dans chaque période de placebo.

Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : le critère de jugement principal de cette étude est une diminution du symptôme clinique le plus important : la raideur. La raideur sera quantifiée par un système de réponse vocale interactif (IVR) dans lequel le patient évaluera la gravité moyenne quotidienne de la raideur évaluée par le participant IVR sur une échelle ordinale (1-9). Les mesures de résultats secondaires comprendront des changements dans la douleur, la faiblesse et la fatigue sur l'IVR, la qualité de vie neuromusculaire individuelle (INQoL), le formulaire court (36) d'enquête sur la santé (SF-36), une enquête sur la santé des patients, le plasma sanguin niveaux de mexilétine, évaluations cliniques de la myotonie, myotonie quantitative de la poignée, test de force du biceps et électromyographie à l'aiguille (EMG).

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : lors de la phase de dépistage, les enregistrements d'électrocardiographie (ECG) et d'EMG, les valeurs de laboratoire et les taux plasmatiques de base de mexilétine seront testés. Les antécédents médicaux et le consentement écrit seront également obtenus au cours de cette phase. Les patients seront invités à se rendre au service de neurologie entre 4 et 16 visites (en fonction du nombre d'ensembles de traitement nécessaires pour obtenir suffisamment de preuves) au cours de l'inscription à l'étude. Chaque visite coûtera environ 2 heures ; lors de chaque visite, deux questionnaires (INQoL, SF-36) doivent être remplis, les taux plasmatiques de mexilétine seront mesurés et des tests cliniques et électrophysiologiques de la myotonie doivent être effectués. De plus, un ECG et un EMG seront enregistrés à la fin de chaque traitement ou période de placebo. De plus, les patients devront appeler un système de réponse vocale interactif pour signaler leur gravité quotidienne moyenne de raideur évaluée par les participants au RVI une fois par semaine la première et la deuxième semaine et tous les jours la troisième et la quatrième semaine de chaque période de traitement ou de placebo. .