Kombinierte n-von-1-Studien Mexiletin vs. Placebo bei Patienten mit nicht-dystrophischer Myotonie (NDM)

Begründung: Ein aktuelles Problem im Rahmen einer Kostenübernahmeentscheidung für den Einsatz von Mexiletin bei NDM-Patienten ist das Fehlen einer ausreichenden Evidenzbasis. Ein innovatives Studiendesign könnte es erleichtern, eine solche Evidenzbasis in einer kleinen Gruppe ziemlich heterogener Patienten zu etablieren. Da mehr als 7000 seltene Krankheiten in Europa und den USA unter einem ähnlichen Mangel an Behandlungsevidenz leiden, wäre mehr Erfahrung mit diesem innovativen Studiendesign sehr hilfreich.

Studiendesign: Eine doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte kombinierte N-von-1-Studie unter Verwendung eines statistischen Ansatzes von Bayes.

Studienpopulation: Patienten mit nicht dystrophischer Myotonie (NDM), mindestens 18 Jahre alt, mit einer genetisch bestätigten Diagnose.

Intervention: Jede N-of-1-Studie besteht aus mindestens einer und maximal 4 Behandlungsserien, die jeweils eine 4-wöchige aktive Behandlung (Mexiletin) und eine 4-wöchige Behandlung mit Placebo umfassen zufällige Reihenfolge, mit einer Woche Auswaschzeit dazwischen. Innerhalb jeder Mexiletin-Periode wird die Behandlungsdosis von Mexiletin von 200 mg 1-mal täglich p.o. am ersten Tag der ersten Woche bis zu 200 mg 2-mal täglich am zweiten Tag der ersten Woche bis zur gewünschten Dosierung aufgebaut 200 mg 3-mal täglich p.o. am dritten Tag der ersten Woche und während der restlichen Tage des 4-wöchigen Behandlungszeitraums. Innerhalb jeder Placeboperiode wird ein ähnliches Aufbauschema verwendet.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Endpunkt dieser Studie ist eine Abnahme des auffälligsten klinischen Symptoms: Steifheit. Die Steifheit wird durch ein Interactive Voice Response System (IVR) quantifiziert, in dem der Patient seinen mittleren täglichen IVR-Teilnehmer-bewerteten Schweregrad der Steifheit auf einer Ordinalskala (1-9) bewertet. Die sekundären Ergebnismessungen umfassen Veränderungen bei Schmerzen, Schwäche und Müdigkeit im IVR, die individuelle neuromuskuläre Lebensqualität (INQoL), die Short Form (36) Health Survey (SF-36), eine von Patienten gemeldete Umfrage zur Patientengesundheit, Blutplasma Mexiletin-Spiegel, klinische Myotonie-Bewertungen, quantitative Handgriff-Myotonie, Bizeps-Krafttest und Nadel-Elektromyographie (EMG).

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: In der Screening-Phase werden Elektrokardiographie (EKG) und EMG-Aufzeichnungen, Laborwerte und Blutplasma-Ausgangswerte von Mexiletin untersucht. In dieser Phase werden auch die Krankengeschichte und das schriftliche Einverständnis eingeholt. Die Patienten werden gebeten, die Abteilung für Neurologie während der Studieneinschreibung zwischen 4 und 16 Besuchen aufzusuchen (abhängig von der Anzahl der Behandlungssets, die erforderlich sind, um genügend Nachweise zu erhalten). Jeder Besuch kostet ungefähr 2 Stunden; Bei jedem Besuch müssen zwei Fragebögen (INQoL, SF-36) ausgefüllt, die Blutplasmaspiegel von Mexiletin gemessen und klinische und elektrophysiologische Myotonietests durchgeführt werden. Darüber hinaus werden am Ende jeder Behandlungs- oder Placeboperiode ein EKG und ein EMG aufgezeichnet. Darüber hinaus müssen sich die Patienten in jeder ersten und zweiten Woche einmal pro Woche und in jeder dritten und vierten Woche jeder Behandlungs- oder Placeboperiode an ein interaktives Sprachantwortsystem wenden, um ihren mittleren täglichen IVR-Schweregrad der Steifheit zu melden .