Ensaios N-de-1 Combinados Mexiletina vs Placebo em Pacientes com Miotonia Não-Distrófica (NDM)
Combinando N-of-1 Ensaios para Estimar População Clínica e Custo-efetividade de Medicamentos Usando Modelagem Hierárquica Bayesiana. O caso da mexiletina para pacientes com miotonia não distrófica.
O principal objetivo deste estudo é explorar se vários estudos com pacientes individuais (ensaios N-de-1) podem produzir uma base de evidências confiável para decisões de cobertura sobre clínica e custo-efetividade do tratamento medicamentoso para pacientes com doenças raras. Como estudo de caso, estudaremos a relação clínica e custo-efetividade da Mexiletina em pacientes com miotonia não distrófica. Os resultados desta análise serão comparados com os resultados obtidos de um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, recentemente publicado, de mexiletina em pacientes com miotonia não distrófica (clinicaltrials.gov Identificador: NCT00832000).
O objetivo secundário desta proposta é avaliar se a mexiletina melhora a miotonia medida (tanto quantitativa quanto qualitativamente) em pacientes com miotonia não distrófica.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa: Um problema atual no contexto de uma decisão de cobertura para o uso de mexiletina para pacientes com NDM é a falta de uma base de evidências suficiente. Um projeto de estudo inovador poderia facilitar o estabelecimento de tal base de evidências em um pequeno grupo de pacientes bastante heterogêneos. Como mais de 7.000 doenças raras na Europa e nos EUA sofrem de uma falta semelhante de evidências de tratamento, mais experiência com esse desenho de estudo inovador seria muito útil.
Desenho do estudo: Um estudo N-de-1 combinado, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo usando uma abordagem estatística Bayesiana.
População do estudo: Pacientes com miotonia não distrófica (NDM), com pelo menos 18 anos de idade, com diagnóstico confirmado geneticamente.
Intervenção: Cada ensaio N-de-1 consiste em um mínimo de um e um máximo de 4 conjuntos de tratamento, cada um compreendendo um período de 4 semanas de tratamento ativo (Mexiletina) e um período de 4 semanas de tratamento com placebo, em ordem aleatória, com uma semana para wash-out no meio. Dentro de cada período de mexiletina, a dosagem de tratamento de mexiletina será aumentada de 200 mg 1 vez ao dia PO no primeiro dia da primeira semana, para 200 mg 2 vezes ao dia no segundo dia da primeira semana, até a dosagem desejada de 200 mg 3 vezes ao dia PO no terceiro dia da primeira semana e durante os dias restantes do período de tratamento de 4 semanas. Um esquema de acúmulo semelhante será usado em cada período de placebo.
Parâmetros/pontos finais principais do estudo: A medida de resultado primário para este estudo é uma diminuição no sintoma clínico mais proeminente: rigidez. A rigidez será quantificada por um Sistema Interativo de Resposta de Voz (IVR) no qual o paciente avaliará sua gravidade média diária da rigidez avaliada pelo participante IVR em uma escala ordinal (1-9). As medidas de resultados secundários incluirão mudanças na dor, fraqueza e fadiga em IVR, Qualidade de Vida Neuromuscular Individual (INQoL), o Formulário Curto (36) Health Survey (SF-36) uma pesquisa relatada pelo paciente sobre a saúde do paciente, plasma sanguíneo níveis de mexiletina, avaliações clínicas de miotonia, miotonia quantitativa de preensão palmar, teste de força de bíceps e eletromiografia de agulha (EMG).
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco com o grupo: Na fase de triagem, serão testados registros eletrocardiográficos (ECG) e EMG, valores laboratoriais e níveis basais de mexiletina no plasma sanguíneo. O histórico médico e o consentimento por escrito também serão obtidos nesta fase. Os pacientes serão solicitados a visitar o departamento de Neurologia entre 4-16 visitas (dependendo do número de conjuntos de tratamento necessários para obter evidências suficientes) durante a inscrição no estudo. Cada visita terá um custo aproximado de 2 horas; dentro de cada visita, dois questionários (INQoL, SF-36) precisam ser preenchidos, os níveis plasmáticos de mexiletina no sangue serão medidos e testes clínicos e eletrofisiológicos de miotonia precisam ser realizados. Além disso, um ECG e EMG serão registrados no final de cada tratamento ou período de placebo. Além disso, os pacientes terão que ligar para um sistema de resposta de voz interativo para relatar sua gravidade média diária de rigidez avaliada pelo participante IVR uma vez por semana em cada primeira e segunda semana e diariamente em cada terceira e quarta semana de cada tratamento ou período de placebo .
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6500HB
- Departments of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pelo menos 18 anos de idade
- Diagnóstico geneticamente confirmado de NDMs
- Participação no estudo "Variabilidade genética da miotonia não distrófica" de J. Trip ou um novo paciente com NDM geneticamente confirmado.
Critério de exclusão:
- Incapacidade ou falta de vontade de fornecer consentimento informado.
- Outras condições neurológicas que possam afetar a avaliação das medidas do estudo.
- Distrofia miotônica genética confirmada tipo 1 (DM1) (CTG > 50 repetições) ou distrofia miotônica tipo 2 (DM2).
- Pacientes com defeitos de condução cardíaca existentes, evidenciados no ECG, incluindo, entre outros, as seguintes condições: arritmia maligna ou distúrbios de condução cardíaca (como bloqueio AV de segundo grau, bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou intervalo QT prolongado > 500 ms ou duração do QRS > 150 ms).
- Uso atual dos seguintes medicamentos antiarrítmicos para distúrbios cardíacos: acetato de flecainida, encainida, disopiramida, procainamida, quinidina, propafenona ou mexiletina.
- Mulheres grávidas ou lactantes.
- Pacientes atualmente em uso de medicamentos para miotonia, como fenitoína e acetato de flecainida até 5 dias após a inscrição, carbamazepina e mexiletina até 3 dias após a inscrição, ou propafenona, procainamida, disopiramida, quinidina e encainida até 2 dias após a inscrição.
- Pacientes com doença renal ou hepática, insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio ou distúrbios convulsivos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo comprimidos três vezes ao dia por via oral
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A mexiletina é um derivado da lidocaína e pertence à classe dos agentes antiarrítmicos 1B (Classificação de Antiarrítmicos de Vaughan-Williams). Os antiarrítmicos de classe I têm propriedades estabilizadoras de membrana. As drogas desta classe atuam interferindo no influxo rápido de sódio pela inibição dos canais iônicos de sódio durante a fase de despolarização rápida, diminuindo assim a voltagem máxima e a fase ascendente do potencial de ação. A medicação em estudo mexiletina será adquirida da Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Firenze, Itália.
Outros nomes:
Os comprimidos de placebo não contêm nenhum componente medicinal ativo.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Mexiletina
Mexiletina 200mg três vezes ao dia por via oral
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A mexiletina é um derivado da lidocaína e pertence à classe dos agentes antiarrítmicos 1B (Classificação de Antiarrítmicos de Vaughan-Williams). Os antiarrítmicos de classe I têm propriedades estabilizadoras de membrana. As drogas desta classe atuam interferindo no influxo rápido de sódio pela inibição dos canais iônicos de sódio durante a fase de despolarização rápida, diminuindo assim a voltagem máxima e a fase ascendente do potencial de ação. A medicação em estudo mexiletina será adquirida da Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare, Firenze, Itália.
Outros nomes:
Os comprimidos de placebo não contêm nenhum componente medicinal ativo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na Rigidez relatada pelo paciente na IVR
Prazo: Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Rigidez medida em uma escala de 1 a 9, sendo 1 mínima e 9 a pior já experimentada.
0=nenhum sintoma relatado.
Para análise, a gravidade média da rigidez para cada participante será calculada a partir de ligações diárias feitas nas semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na Escala de Qualidade de Vida Neuromuscular Individualizada - Pontuação Resumida
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Escala de qualidade de vida para pacientes com distúrbios neuromusculares.
A pontuação resumida do INQoL é uma média ponderada composta por 5 subdomínios (atividades, relações sociais, independência, emoções e imagem corporal) que documentam o impacto de uma doença na qualidade de vida de um paciente.
As pontuações variam de 0 a 100 e podem ser interpretadas como a porcentagem do impacto negativo máximo na qualidade de vida.
Uma pontuação mais alta indica um impacto mais prejudicial.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração na Forma Resumida 36 - Pontuação do Composto Físico
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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O SF-36 é um instrumento padrão de qualidade de vida.
A pontuação composta física representa a carga física na qualidade de vida e é um resumo de questões relacionadas ao impacto físico de uma doença ou condição (função física, papel físico, dor corporal e saúde geral).
A pontuação é normalizada para a população e varia de 0 a 100, com o valor normal dos EUA de 50.
Uma pontuação mais baixa representa um maior impacto na qualidade de vida.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração nos testes clínicos de miotonia à beira do leito (segundos)
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração nos tempos de relaxamento muscular medidos com miometria de preensão quantitativa (segundos)
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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As Contrações Isométricas Voluntárias Máximas (MVIC's) dos flexores longos dos dedos e o subsequente tempo de relaxamento (miotonia) serão medidos usando uma técnica desenvolvida na Universidade de Rochester.
Para medir a extensão da miotonia de preensão do músculo do antebraço em repouso, cada participante apertará a alça de preensão com uma pegada máxima por 3 segundos e depois relaxará até que a força retorne à linha de base.
O tempo necessário para relaxamento (o tempo de relaxamento (RT)) após esta MVIC inicial será usado para calcular o grau de miotonia.
Para determinar se as contrações musculares repetidas encurtam o tempo necessário para o relaxamento muscular completo, por exemplo, aquecimento, uma série de cinco CIVMs será feita, cada uma com duração de três segundos, seguida por um período de repouso de dez segundos.
A mensuração do aquecimento será feita comparando-se o tempo de relaxamento da CIVM inicial com o tempo de relaxamento após a contração final da série de cinco contrações utilizadas como exercício de aquecimento.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração na miotonia graduada por eletromiografia de agulha
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Agulha concêntrica EMG será realizada nos músculos reto femoral.
Esses músculos foram escolhidos com base nos dados do estudo de história natural do NDM, conforme realizado em Jeroen Trip em sua tese de doutorado, e serão consistentes ao longo deste estudo.
De acordo com os critérios estabelecidos, as descargas miotônicas serão definidas e quantificadas: As descargas miotônicas devem ser de pelo menos 500 mseg e provocadas em três áreas do músculo fora da zona da placa motora.
Classificação das descargas miotônicas: 1+: atende aos requisitos mínimos; 2+: descargas miotônicas em mais de ½ das localizações das agulhas; 3+: descargas miotônicas a cada movimento da agulha em todas as áreas examinadas.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração nos níveis de concentração plasmática sérica de Mexiletina
Prazo: Semanas 1 e 4 de cada período - até 44 semanas.
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Os níveis séricos de concentração plasmática da mexiletina serão medidos usando uma técnica de cromatografia líquida de alta eficiência para analisar se estão dentro da faixa terapêutica e para excluir quaisquer efeitos residuais.
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Semanas 1 e 4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração na dor relatada pelo paciente na IVR
Prazo: Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Dor medida em uma escala de 1 a 9, sendo 1 mínima e 9 a pior já experimentada.
0=nenhum sintoma relatado.
Para análise, a gravidade média da dor para cada participante será calculada a partir de ligações diárias feitas nas semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração na fraqueza relatada pelo paciente na URA
Prazo: Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Fraqueza medida em uma escala de 1 a 9, sendo 1 mínima e 9 a pior já experimentada.
0=nenhum sintoma relatado.
Para análise, a gravidade média da fraqueza para cada participante será calculada a partir de ligações diárias feitas nas semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração no cansaço relatado pelo paciente na IVR
Prazo: Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Cansaço medido em uma escala de 1 a 9, sendo 1 mínimo e 9 o pior já experimentado.
0=nenhum sintoma relatado.
Para análise, a gravidade média do cansaço para cada participante será calculada a partir das ligações diárias feitas nas semanas 3-4 de cada período.
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Semanas 3-4 de cada período - até 44 semanas.
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Alteração na Forma Resumida 36 - Pontuação Mental Composta
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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O SF-36 é um instrumento padrão de qualidade de vida.
A pontuação composta mental representa a carga mental na qualidade de vida e é um resumo de questões relacionadas ao impacto mental de uma doença ou condição (função mental, papel emocional, vitalidade e saúde mental).
A pontuação é normalizada para a população e varia de 0 a 100, com o valor normal dos EUA de 50.
Uma pontuação mais baixa representa um maior impacto na qualidade de vida.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração nos tempos de condução do ECG: PR, QRS e QTc-time
Prazo: Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Os tempos PR, QRS e QTc são segmentos do ECG que, em caso de alteração (aumento ou diminuição), podem apresentar risco de arritmia cardíaca.
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Semana 4 de cada período - até 44 semanas.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Prof. dr. BGM van Engelen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Investigador principal: Prof. dr. GJ van der Wilt, PhD, Department of Epidemiology, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. BC Stunnenberg, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. W Woertman, PhD, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. B Schouwenberg, MD, Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Dr. G Drost, MD, PhD, Department of Neurology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. J Raaphorst, MD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. N van Alfen, MD, PhD, Department of Neurology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. J Timmermans, MD, Department of Cardiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
- Cadeira de estudo: Drs. H Groenewoud, MSc, Department of Epidemiologie, HTA and biostatistics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM, Statland JM, Griggs RC, Woertman W, Stegeman DF, Timmermans J, Trivedi J, Matthews E, Saris CGJ, Schouwenberg BJ, Drost G, van Engelen BGM, van der Wilt GJ. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA. 2018 Dec 11;320(22):2344-2353. doi: 10.1001/jama.2018.18020.
- Stunnenberg BC, Woertman W, Raaphorst J, Statland JM, Griggs RC, Timmermans J, Saris CG, Schouwenberg BJ, Groenewoud HM, Stegeman DF, van Engelen BG, Drost G, van der Wilt GJ. Combined N-of-1 trials to investigate mexiletine in non-dystrophic myotonia using a Bayesian approach; study rationale and protocol. BMC Neurol. 2015 Mar 25;15:43. doi: 10.1186/s12883-015-0294-4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Mexiletine20142015
- 2010-024026-38 (Número EudraCT)
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