利西拉来-对 2 型糖尿病患者糖脂代谢的影响
利西拉来对2型糖尿病患者餐后血脂和糖代谢的影响
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物是一种治疗 2 型糖尿病的新疗法，最近显示其对体重、血糖控制和餐后甘油三酯浓度具有有益影响。 与心血管疾病风险增加相关的餐后高甘油三酯血症是 2 型糖尿病的一个特征。 高甘油三酯血症是由于过量的富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL) 由肝脏合成的极低密度脂蛋白 (VLDL) 组成，其中含有较高分子量形式的载脂蛋白 B (apoB)、apoB-100 和合成的乳糜微粒在肠道中响应膳食脂肪的摄入，并含有较低分子量形式的 apoB，apoB-48。 最近的一项研究表明，GLP-1 受体信号是控制仓鼠和小鼠餐后脂蛋白合成和分泌所必需的。 GLP-1 显示可减少 apoB-48 TRL 的产生，而 GLP-1 受体拮抗剂可增加 apoB-48 TRL 的产生。
本研究将在一项双盲交叉研究中调查 GLP-1 类似物利西拉来与安慰剂相比对 12 名 2 型糖尿病患者餐后甘油三酯代谢的影响。 将通过标记 apoB-100 和 apoB-48 以及使用稳定同位素方法标记甘油三酯，在重复膳食研究中测量乳糜微粒和 VLDL 的产生和清除率。 还将使用稳定同位素方法研究响应于混合流食的葡萄糖通量。 将测量胃排空和肝素后 LPL 活性。
假设是利西拉来将降低餐后血糖，这是由于内源性葡萄糖输出的减少和由于胰岛素敏感性的改善而导致的外周组织的葡萄糖清除率的增加。
研究概览
详细说明
GLP-1 类似物是一种治疗 2 型糖尿病的新疗法，最近显示其对体重、血糖控制和餐后甘油三酯浓度具有有益影响。 与心血管疾病风险增加相关的餐后高甘油三酯血症是 2 型糖尿病的一个特征。 高甘油三酯血症是由于过量的富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL) 由肝脏合成的极低密度脂蛋白 (VLDL) 组成，其中含有较高分子量形式的载脂蛋白 B (apoB)、apoB-100 和合成的乳糜微粒在肠道中响应膳食脂肪的摄入，并含有较低分子量形式的 apoB，apoB-48。 最近的一项研究表明，GLP-1 受体信号是控制仓鼠和小鼠餐后脂蛋白合成和分泌所必需的。 GLP-1 显示可减少 apoB-48 TRL 的产生，而 GLP-1 受体拮抗剂可增加 apoB-48 TRL 的产生。
本研究将在一项双盲交叉研究中调查 GLP-1 类似物利西拉来与安慰剂相比对 12 名 2 型糖尿病患者餐后甘油三酯代谢的影响。 通过用 1-13C 亮氨酸标记 apoB-100 和 apoB-48（输注 8 小时）并通过用 [1,1 ,2,3,3-2H5]甘油（作为推注剂）和 13C 三油精。 在 8 小时同位素输注之前采集血样 4 小时，以通过气相色谱质谱法测量 apoB-100 和 apoB-48 与 1-13C 亮氨酸的富集。
在第 3 次和第 7 次访问时，将研究响应含有 U-13C 葡萄糖的混合流食的葡萄糖通量。 还将通过注入[6,6-2H2]葡萄糖6小时来测量内源性葡萄糖产生。
胃排空将通过对乙酰氨基酚 (1000 mg) 的吸收来测量。 患者还将在研究结束时接受肝素 (50U/kg)，15 分钟后将采集血样以确定肝素后脂蛋白脂肪酶 (LPL) 活性。
在研究期间，将要求患者通过连续葡萄糖监测来监测他们的血糖三天，并填写 7 天的食物日记。
假设是利西拉来将降低餐后血糖，这是由于内源性葡萄糖输出的减少和由于胰岛素敏感性的改善而导致的外周组织的葡萄糖清除率的增加。
ii] 由于直接影响肠细胞乳糜微粒组装导致乳糜微粒产生减少，因此利西拉来将降低餐后甘油三酯，并且由于胰岛素敏感性的改善也会减少肝脏的 VLDL 分泌。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Surrey
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Guildford、Surrey、英国、GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 二甲双胍不能充分控制 2 型糖尿病患者。
- 过去 3 个月的稳定糖尿病管理：二甲双胍剂量不变。 未知 HbA1c 在 3 个月内变化 >0.5%。
- 白种人
- 男性
- 40-65岁（含）
- HbA1c 7.5-9.5%（含）
- BMI 27-40公斤/平方米（含）
- 能够并愿意自我管理安慰剂/利西拉来注射液
- 能够并愿意进行自我血糖监测。
- 能够并愿意佩戴连续血糖监测系统 (CGMS) 3 天
排除标准：
- 接受胰岛素、任何口服降糖药 (OHA)（二甲双胍除外）、任何胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类 (TZD) 治疗的受试者
- 大量饮酒史（每天饮酒量 >12 至 15 克）
动脉病
- 严重冠状动脉疾病史（心肌梗死、手术或经皮[球囊和/或支架]冠状动脉血运重建术，或冠状动脉造影显示主要心外膜动脉或分支血管中至少一处狭窄≥50%）
缺血性脑血管病，包括：
- 缺血性中风史。
- 通过颈动脉超声、磁共振成像或血管造影记录的 ≥ 50% 狭窄记录的颈动脉疾病史，伴有或不伴有神经系统后遗症。
- 动脉粥样硬化性外周动脉疾病，如血管疾病截肢史所证明的那样；手术或经皮血运重建手术史；踝臂压力指数小于 0.9 证实的间歇性跛行的当前症状
- 肝脏疾病：丙氨酸转氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 3 倍
- 肾脏疾病：估计肾小球滤过率（Cockroft-Gault 方程）低于 40 毫升/分钟。
- 接受贝特类药物或减肥药的受试者
- 精神上无行为能力
- 不愿意或语言障碍阻碍了充分的理解或合作
- 空腹血浆甘油三酯 >4.0 mmol/l
- 两次收缩压 >160 mmHg，至少间隔 10 分钟测量一次
- 筛选淀粉酶和/或脂肪酶 > 3 倍 ULN 或 P-降钙素 ≥20 pg/ml (5.9 pmol/L)。
- 甲状腺髓样癌 (MTC) 的个人或直系家族史或易患 MTC 的遗传病症（例如 多发性内分泌肿瘤综合征）。
- 不明原因胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺切除术史。
- 除消化性溃疡注射等小型内窥镜手术外的任何胃/胃手术
- 对任何 GLP-1 受体激动剂或间甲酚的过敏反应。
- 与长期恶心和呕吐相关的胃肠道疾病的临床相关病史。
- 当前吸烟者
- 受试者参加了另一个涉及使用研究药物或设备的实验方案
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
Lixisenatide 的安慰剂以绿色和紫色一次性笔式注射器的形式提供，其中包含 3 mL 无菌水溶液。
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利西拉来和安慰剂被认为是研究药物 (IMP)。 二甲双胍不被视为研究产品，但同时允许使用抗糖尿病药物。 利西拉来作为用于皮下注射的一次性预填充笔提供：10mcg 利西拉来绿色笔； 20 微克利西拉来紫色笔。 剂量滴定 - 10mcg 利西拉来 14 天，20mcg 14 天。
其他名称：
Lixisenatide 的安慰剂以绿色和紫色一次性笔式注射器的形式提供，其中包含 3 mL 无菌水溶液。
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实验性的：利西拉来
利西拉来和安慰剂被认为是研究药物 (IMP)。 二甲双胍不被视为研究产品，但同时允许使用抗糖尿病药物。 利西拉来作为用于皮下注射的一次性预填充笔提供：10mcg 利西拉来绿色笔； 20 微克利西拉来紫色笔。 剂量滴定 - 10mcg 利西拉来 14 天，20mcg 14 天。 |
利西拉来和安慰剂被认为是研究药物 (IMP)。 二甲双胍不被视为研究产品，但同时允许使用抗糖尿病药物。 利西拉来作为用于皮下注射的一次性预填充笔提供：10mcg 利西拉来绿色笔； 20 微克利西拉来紫色笔。 剂量滴定 - 10mcg 利西拉来 14 天，20mcg 14 天。
其他名称：
Lixisenatide 的安慰剂以绿色和紫色一次性笔式注射器的形式提供，其中包含 3 mL 无菌水溶液。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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餐后葡萄糖动力学
大体时间：两年
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该研究是比较安慰剂注射与利西拉来注射的双盲交叉研究。
直到研究者揭盲后才会知道结果。
静脉输注 [6,6 2H2] 葡萄糖将能够量化内源性肝葡萄糖输出，而将 [U13C] 葡萄糖添加到混合膳食中将能够计算膳食衍生葡萄糖对餐后葡萄糖的贡献。
血浆样品中 2H2 葡萄糖和 13C 葡萄糖的富集将通过气相色谱质谱 (GCMS) 进行测量。
餐后期间的葡萄糖摄取然后将根据每个时间点的葡萄糖输出和葡萄糖浓度的这些测量来确定。
在此研究期间，将通过口服 1000 毫克对乙酰氨基酚来测量胃排空。
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两年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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餐后和肠道富含甘油三酯的脂蛋白 (TRL) 动力学
大体时间：两年
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TRL 中的甘油三酯动力学将通过静脉内注射同位素标记的甘油来测量，甘油将被纳入新生的甘油三酯分子，然后被纳入 TRL 颗粒（内源性途径）和口服 13C 三油酸甘油酯，其将作为脂肪酸并入甘油三酯，然后整合到脂蛋白颗粒中（外源途径）。
该研究使用一种喂养方案，该方案在整个研究过程中保持稳定状态的甘油三酯浓度。
施用示踪剂后数小时内将重复采集血样。
肝脏 TRL (apoB-100) 将使用免疫亲和方法与肠道 TRL (ApoB48) 分离。
测量从脂蛋白中分离出的甘油三酯的甘油和 13C 油酸酯富集，将允许计算肝脏和肠道 TRL 中甘油三酯的产生和清除率。
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两年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肝素后脂蛋白脂肪酶活性
大体时间：两年
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将采集基础样本。 然后将以 50IU/kg 的剂量给予肝素。 15分钟后将抽取另一份血样罐注射肝素。 将使用市售试剂盒测量血浆中肝素脂肪酶前后的活性。 β 细胞功能和胰岛素敏感性的改善都可能导致 LPL 活性增加，从而增加 TRL 从循环中的清除率。 由于对肝脏的直接影响或通过增加脂肪分解的胰岛素敏感性而间接影响，改善的胰岛素敏感性将减少肝脏 TRL 合成，从而减少脂肪酸输送到肝脏和肠道。 后者也可能影响肠道 TRL 合成。 |
两年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：David Russell-Jones, MBBS PhD、Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- 研究主任：Margot Umpleby, BA, PhD、University of Surrey
- 首席研究员：Martin Whyte, MBBS, PhD、University of Surrey
- 首席研究员：Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD、Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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