Lixisenatide-Os efeitos no metabolismo da glicose e lipídios no diabetes tipo 2
O efeito da lixisenatida no metabolismo pós-prandial de lipídios e glicose em pacientes com diabetes tipo 2
Os análogos do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) são um novo tratamento para diabetes tipo 2, que recentemente demonstrou ter efeitos benéficos sobre o peso, controle glicêmico e concentrações pós-prandiais de triglicerídeos. A hipertrigliceridemia pós-prandial, que está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular, é uma característica do diabetes tipo 2. A hipertrigliceridemia é devida ao excesso de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL), que consistem em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), sintetizadas pelo fígado, que contêm a forma de maior peso molecular da apolipoproteína B (apoB), apoB-100 e quilomícrons que são sintetizados no intestino em resposta à ingestão de gordura dietética e contém a forma de apoB de baixo peso molecular, apoB-48. Um estudo recente mostrou que a sinalização do receptor GLP-1 é necessária para o controle da síntese e secreção pós-prandial de lipoproteínas em hamsters e camundongos. O GLP-1 demonstrou reduzir a produção de apoB-48 TRL, enquanto um antagonista do receptor de GLP-1 aumentou a produção de apoB-48 TRL.
Este estudo investigará o efeito do análogo de GLP-1 lixisenatido em comparação com placebo, em um estudo cruzado duplo-cego, no metabolismo pós-prandial de triglicerídeos em 12 pacientes com diabetes tipo 2. As taxas de produção e depuração de quilomícrons e VLDL serão medidas em um estudo de refeição repetida marcando apoB-100 e apoB-48 e marcando triglicerídeos usando metodologia de isótopos estáveis. O fluxo de glicose em resposta a uma refeição fluida mista também será investigado usando a metodologia de isótopos estáveis. O esvaziamento gástrico e a atividade LPL pós-heparina serão medidos.
A hipótese é que i] lixisenatido reduza a glicemia pós-prandial devido a uma diminuição na produção endógena de glicose e um aumento na depuração da glicose pelos tecidos periféricos como resultado de uma melhoria na sensibilidade à insulina.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os análogos do GLP-1 são um novo tratamento para diabetes tipo 2, que recentemente demonstrou ter efeitos benéficos sobre o peso, controle glicêmico e concentrações pós-prandiais de triglicerídeos. A hipertrigliceridemia pós-prandial, que está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular, é uma característica do diabetes tipo 2. A hipertrigliceridemia é devida ao excesso de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL), que consistem em lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), sintetizadas pelo fígado, que contêm a forma de maior peso molecular da apolipoproteína B (apoB), apoB-100 e quilomícrons que são sintetizados no intestino em resposta à ingestão de gordura dietética e contém a forma de apoB de baixo peso molecular, apoB-48. Um estudo recente mostrou que a sinalização do receptor GLP-1 é necessária para o controle da síntese e secreção pós-prandial de lipoproteínas em hamsters e camundongos. O GLP-1 demonstrou reduzir a produção de apoB-48 TRL, enquanto um antagonista do receptor de GLP-1 aumentou a produção de apoB-48 TRL.
Este estudo investigará o efeito do análogo de GLP-1 lixisenatido em comparação com placebo, em um estudo cruzado duplo-cego, no metabolismo pós-prandial de triglicerídeos em 12 pacientes com diabetes tipo 2. As taxas de produção e depuração de quilomícrons e VLDL serão medidas em um estudo de refeição repetida (visitas 4 e 8) marcando apoB-100 e apoB-48 com leucina 1-13C (infusão por 8 horas) e marcando triglicerídeos com [1,1 ,2,3,3-2H5]glicerol (como uma injeção em bolus) e 13C trioleína. Amostras de sangue serão coletadas 4 horas antes da infusão isotópica de 8 horas para medir o enriquecimento de apoB-100 e apoB-48 com leucina 1-13C por espectrometria de massa por cromatografia gasosa.
Nas Visitas 3 e 7, o fluxo de glicose em resposta a uma refeição fluida mista contendo glicose U-13C será investigado. A produção endógena de glicose também será medida pela infusão de glicose [6,6-2H2] por 6 horas.
O esvaziamento gástrico será medido pela absorção de paracetamol (1000 mg). Os pacientes também receberão heparina (50U/kg) no final do estudo, após 15 minutos, uma amostra de sangue será coletada para determinar a atividade da lipoproteína lipase (LPL) pós-heparina.
Durante o estudo, os pacientes serão solicitados a monitorar sua glicose no sangue por três dias com monitoramento contínuo da glicose e a preencher um diário alimentar de 7 dias.
A hipótese é que i] lixisenatido reduza a glicemia pós-prandial devido a uma diminuição na produção endógena de glicose e um aumento na depuração da glicose pelos tecidos periféricos como resultado de uma melhoria na sensibilidade à insulina.
ii] a lixisenatida reduzirá os triglicerídeos pós-prandiais devido a uma diminuição na produção de quilomícrons como resultado de um efeito direto na montagem dos quilomícrons nos enterócitos e também reduzirá a secreção de VLDL pelo fígado como resultado de uma melhora na sensibilidade à insulina.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Reino Unido, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados pela metformina.
- Controle estável do diabetes nos últimos 3 meses: dose de metformina inalterada. Não se sabe se a HbA1c mudou > 0,5% em 3 meses.
- caucasiano
- Macho
- 40-65 anos (inclusive)
- HbA1c 7,5-9,5% (inclusive)
- IMC 27-40 kg/m2 (inclusive)
- Capaz e disposto a auto-administrar injeção de placebo/lixisenatida
- Capaz e disposto a realizar o automonitoramento da glicemia.
- Capaz e disposto a usar um Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose (CGMS) por 3 dias
Critério de exclusão:
- Indivíduos tratados com insulina, quaisquer agentes hipoglicemiantes orais (OHA) (exceto metformina), qualquer secretagogo de insulina ou tiazolidinedionas (TZDs)
- Uma história de uso pesado de álcool (>12 a 15 g de álcool por dia)
Arteriopatia
- História de doença arterial coronariana significativa (infarto do miocárdio, procedimento de revascularização coronária cirúrgica ou percutânea [balão e/ou stent] ou angiografia coronária mostrando pelo menos uma estenose ≥ 50% em uma artéria epicárdica principal ou ramo de vaso)
Doença cerebrovascular isquêmica, incluindo:
- História de acidente vascular cerebral isquêmico.
- História de doença arterial carotídea documentada por estenose ≥ 50% documentada por ultrassonografia carotídea, ressonância magnética ou angiografia, com ou sem sequelas neurológicas.
- Doença arterial periférica aterosclerótica, documentada por história de amputação por doença vascular; história de procedimento de revascularização cirúrgica ou percutânea; sintomas atuais de claudicação intermitente confirmados por um índice de pressão tornozelo-braquial inferior a 0,9
- Doença hepática: alanina transaminase (ALT) > 3 vezes o limite superior do normal (LSN)
- Doença renal: taxa de filtração glomerular estimada (equação de Cockroft-Gault) inferior a 40ml/minuto.
- Indivíduos recebendo fibratos ou medicamentos para redução de peso
- incapacidade mental
- Relutância ou uma barreira linguística que impede a compreensão ou cooperação adequada
- Triglicerídeos plasmáticos em jejum >4,0 mmol/l
- Pressão arterial sistólica >160 mmHg em 2 ocasiões, medidas com pelo menos 10 minutos de intervalo
- Triagem de amilase e/ou lipase > 3 vezes LSN ou P-calcitonina ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- História pessoal ou familiar imediata de câncer medular de tireoide (CMT) ou condição genética que predispõe ao CMT (p. síndromes de neoplasia endócrina múltipla).
- História de pancreatite inexplicável, pancreatite crônica, pancreatectomia.
- Qualquer cirurgia estomacal/gástrica que não sejam procedimentos endoscópicos menores, como injeção de úlcera péptica
- Reação alérgica a qualquer agonista do receptor GLP-1 ou ao metacresol.
- História clinicamente relevante de doença gastrointestinal associada a náuseas e vômitos prolongados.
- Fumantes atuais
- Sujeito inscrito em outro protocolo experimental que envolve o uso de um medicamento ou dispositivo experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador de Placebo: Placebo
O placebo para lixisenatido é fornecido em canetas injectoras descartáveis de cor verde e púrpura contendo 3 mL de uma solução aquosa estéril.
|
A lixisenatida e o placebo são considerados medicamentos experimentais (PIM). A metformina não é considerada um produto experimental, mas medicamentos antidiabéticos concomitantes permitidos. Lixisenatide é fornecido como uma caneta pré-cheia descartável para injeção subcutânea: 10mcg Lixisenatide canetas verdes; 20 mcg Lixisenatide canetas roxas. Titulação da dose - Lixisenatide 10mcg por 14 dias, 20 mcg por 14 dias.
Outros nomes:
O placebo para lixisenatido é fornecido em canetas injectoras descartáveis de cor verde e púrpura contendo 3 mL de uma solução aquosa estéril.
|
|
Experimental: Lixisenatida
A lixisenatida e o placebo são considerados medicamentos experimentais (PIM). A metformina não é considerada um produto experimental, mas medicamentos antidiabéticos concomitantes permitidos. Lixisenatide é fornecido como uma caneta pré-cheia descartável para injeção subcutânea: 10mcg Lixisenatide canetas verdes; 20 mcg Lixisenatide canetas roxas. Titulação da dose - Lixisenatide 10mcg por 14 dias, 20 mcg por 14 dias. |
A lixisenatida e o placebo são considerados medicamentos experimentais (PIM). A metformina não é considerada um produto experimental, mas medicamentos antidiabéticos concomitantes permitidos. Lixisenatide é fornecido como uma caneta pré-cheia descartável para injeção subcutânea: 10mcg Lixisenatide canetas verdes; 20 mcg Lixisenatide canetas roxas. Titulação da dose - Lixisenatide 10mcg por 14 dias, 20 mcg por 14 dias.
Outros nomes:
O placebo para lixisenatido é fornecido em canetas injectoras descartáveis de cor verde e púrpura contendo 3 mL de uma solução aquosa estéril.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Cinética pós-prandial da glicose
Prazo: Dois anos
|
O estudo é um estudo cruzado duplo-cego comparando injeção de placebo com injeção de lixisenatida.
Os resultados não serão conhecidos até que o investigador seja desvendado.
Uma infusão intravenosa de glicose [6,6 2H2] permitirá a quantificação da produção endógena de glicose hepática, enquanto a adição de glicose [U13C] a uma refeição mista permitirá o cálculo da contribuição da glicose derivada da refeição para a glicose pós-prandial.
O enriquecimento das amostras de plasma com glicose 2H2 e glicose 13C será medido por espectroscopia de massa por cromatografia gasosa (GCMS).
A absorção de glicose durante o período pós-prandial será então determinada a partir dessas medidas de produção de glicose e concentração de glicose em cada ponto de tempo.
Durante este estudo, o esvaziamento gástrico será medido pela administração oral de 1000mg de paracetamol.
|
Dois anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Cinética pós-prandial e intestinal das lipoproteínas ricas em triglicerídeos (TRL)
Prazo: Dois anos
|
A cinética dos triglicerídeos em TRLs será medida por injeção intravenosa de glicerol marcado isotopicamente que será incorporado a moléculas de triglicerídeos nascentes que serão então incorporadas a partículas de TRL (via endógena) e administração oral de trioleína 13C que será incorporada como ácidos graxos em triglicerídeos e então tornam-se integrados em partículas de lipoproteína (via exógena).
O estudo usa um protocolo de alimentação que mantém uma concentração estável de triglicerídeos ao longo do estudo.
Amostras de sangue repetidas serão coletadas muitas horas após a administração dos traçadores.
O TRL hepático (apoB-100) será separado do TRL intestinal (ApoB48) por método de imunoafinidade.
Medir os enriquecimentos de glicerol e oleato 13C do triglicerídeo isolado de lipoproteínas permitirá o cálculo das taxas de produção e depuração de triglicerídeos nos TRLs hepáticos e intestinais.
|
Dois anos
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Atividade da lipoproteína lipase pós-heparina
Prazo: Dois anos
|
Uma amostra basal será tomada. Em seguida, uma heparina será administrada a 50UI/kg. outra amostra de sangue será coletada 15 minutos após a injeção de heparina. A atividade da lipase pré e pós-heparina no plasma será medida usando um kit comercialmente disponível. Tanto a função melhorada das células β quanto a sensibilidade à insulina podem levar a um aumento na atividade de LPL, aumentando a depuração de TRL da circulação. A sensibilidade à insulina melhorada reduziria a síntese hepática de TRL devido a efeitos diretos no fígado ou indiretamente pelo aumento da sensibilidade à insulina da lipólise, reduzindo assim a entrega de ácidos graxos ao fígado e intestino. Este último também pode impactar na síntese intestinal de TRL. |
Dois anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Diretor de estudo: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Investigador principal: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Investigador principal: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .