Lixisenatide-Les effets sur le métabolisme du glucose et des lipides dans le diabète de type 2
L'effet du lixisénatide sur le métabolisme postprandial des lipides et du glucose chez les patients atteints de diabète de type 2
Les analogues du Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) sont un nouveau traitement du diabète de type 2, dont il a récemment été démontré qu'ils avaient des effets bénéfiques sur le poids, le contrôle glycémique et les concentrations postprandiales de triglycérides. L'hypertriglycéridémie postprandiale, qui est associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires, est une caractéristique du diabète de type 2. L'hypertriglycéridémie est due à un excès de lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) qui consistent en des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) synthétisées par le foie qui contiennent la forme de poids moléculaire plus élevé de l'apolipoprotéine B (apoB), apoB-100 et des chylomicrons qui sont synthétisés dans l'intestin en réponse à un apport en graisses alimentaires et contiennent la forme de poids moléculaire inférieur de l'apoB, l'apoB-48. Une étude récente a montré que la signalisation du récepteur GLP-1 est nécessaire pour le contrôle de la synthèse et de la sécrétion postprandiale des lipoprotéines chez les hamsters et les souris. Il a été démontré que le GLP-1 réduit la production d'apoB-48 TRL tandis qu'un antagoniste des récepteurs du GLP-1 augmente la production d'apoB-48 TRL.
Cette étude examinera l'effet de l'analogue du GLP-1, le lixisénatide, par rapport à un placebo, dans une étude croisée en double aveugle, sur le métabolisme postprandial des triglycérides chez 12 patients atteints de diabète de type 2. Les taux de production et de clairance des chylomicrons et des VLDL seront mesurés dans une étude de repas répétés en marquant l'apoB-100 et l'apoB-48 et en marquant les triglycérides à l'aide de la méthodologie des isotopes stables. Le flux de glucose en réponse à un repas liquide mixte sera également étudié en utilisant la méthodologie des isotopes stables. La vidange gastrique et l'activité LPL post-héparine seront mesurées.
L'hypothèse est que i] le lixisénatide abaissera la glycémie postprandiale en raison d'une diminution de la production de glucose endogène et d'une augmentation de la clairance du glucose par les tissus périphériques suite à une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les analogues du GLP-1 sont un nouveau traitement du diabète de type 2, dont il a récemment été démontré qu'ils avaient des effets bénéfiques sur le poids, le contrôle glycémique et les concentrations de triglycérides postprandiaux. L'hypertriglycéridémie postprandiale, qui est associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires, est une caractéristique du diabète de type 2. L'hypertriglycéridémie est due à un excès de lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) qui consistent en des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) synthétisées par le foie qui contiennent la forme de poids moléculaire plus élevé de l'apolipoprotéine B (apoB), apoB-100 et des chylomicrons qui sont synthétisés dans l'intestin en réponse à un apport en graisses alimentaires et contiennent la forme de poids moléculaire inférieur de l'apoB, l'apoB-48. Une étude récente a montré que la signalisation du récepteur GLP-1 est nécessaire pour le contrôle de la synthèse et de la sécrétion postprandiale des lipoprotéines chez les hamsters et les souris. Il a été démontré que le GLP-1 réduit la production d'apoB-48 TRL tandis qu'un antagoniste des récepteurs du GLP-1 augmente la production d'apoB-48 TRL.
Cette étude examinera l'effet de l'analogue du GLP-1, le lixisénatide, par rapport à un placebo, dans une étude croisée en double aveugle, sur le métabolisme postprandial des triglycérides chez 12 patients atteints de diabète de type 2. Les taux de production et de clairance des chylomicrons et des VLDL seront mesurés dans une étude de repas répétés (visites 4 et 8) en marquant l'apoB-100 et l'apoB-48 avec de la leucine 1-13C (infusion pendant 8 heures) et en marquant les triglycérides avec [1,1 ,2,3,3-2H5 ]glycérol (en injection bolus) et trioléine 13C. Des échantillons de sang seront prélevés pendant 4 heures avant pendant la perfusion isotopique de 8 heures pour mesurer l'enrichissement de l'apoB-100 et de l'apoB-48 avec de la leucine 1-13C par spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse.
Lors des visites 3 et 7, le flux de glucose en réponse à un repas liquide mixte contenant du glucose U-13C sera étudié. La production de glucose endogène sera également mesurée en infusant du [6,6-2H2] glucose pendant 6 heures.
La vidange gastrique sera mesurée par absorption d'acétaminophène (1000 mg). Les patients recevront également de l'héparine (50U/kg) à la fin de l'étude après 15 minutes, un échantillon de sang sera prélevé pour déterminer l'activité de la lipoprotéine lipase (LPL) post-héparine.
Au cours de l'étude, les patients seront invités à surveiller leur glycémie pendant trois jours avec une surveillance continue du glucose et à remplir un journal alimentaire de 7 jours.
L'hypothèse est que i] le lixisénatide abaissera la glycémie postprandiale en raison d'une diminution de la production de glucose endogène et d'une augmentation de la clairance du glucose par les tissus périphériques suite à une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
ii] le lixisénatide réduira les triglycérides postprandiaux en raison d'une diminution de la production de chylomicrons en raison d'un effet direct sur l'assemblage des chylomicrons des entérocytes et réduira également la sécrétion de VLDL par le foie en raison d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Surrey
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Guildford, Surrey, Royaume-Uni, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine.
- Gestion stable du diabète au cours des 3 derniers mois : dose de metformine inchangée. L'HbA1c n'a pas connu de variation > 0,5 % sur 3 mois.
- caucasien
- Homme
- 40-65 ans (inclus)
- HbA1c 7,5-9,5 % (inclus)
- IMC 27-40 kg/m2 (inclus)
- Capable et désireux de s'auto-administrer un placebo / une injection de lixisénatide
- Capable et désireux d'effectuer une auto-surveillance de la glycémie.
- Capable et disposé à porter un système de surveillance continue du glucose (CGMS) pendant 3 jours
Critère d'exclusion:
- Sujets traités avec de l'insuline, tout agent hypoglycémiant oral (OHA) (autre que la metformine), tout sécrétagogue de l'insuline ou les thiazolidinediones (TZD)
- Antécédents de forte consommation d'alcool (>12 à 15 g d'alcool par jour)
Artériopathie
- Antécédents de maladie coronarienne significative (infarctus du myocarde, procédure de revascularisation coronarienne chirurgicale ou percutanée [ballon et/ou stent], ou angiographie coronarienne montrant au moins une sténose ≥ 50 % dans une artère épicardique majeure ou un vaisseau ramifié)
Maladie cérébrovasculaire ischémique, y compris :
- Antécédents d'AVC ischémique.
- Antécédents de maladie artérielle carotidienne documentée par une sténose ≥ 50 % documentée par échographie carotidienne, imagerie par résonance magnétique ou angiographie, avec ou sans séquelles neurologiques.
- Maladie artérielle périphérique athéroscléreuse, documentée par des antécédents d'amputation due à une maladie vasculaire ; antécédent de procédure de revascularisation chirurgicale ou percutanée ; symptômes actuels de claudication intermittente confirmés par un indice de pression cheville-bras inférieur à 0,9
- Maladie hépatique : alanine transaminase (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Maladie rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (équation de Cockroft-Gault) inférieur à 40 ml/minute.
- Sujets recevant des fibrates ou des médicaments amaigrissants
- Incapacité mentale
- Réticence ou barrière de la langue empêchant une compréhension ou une coopération adéquate
- Triglycérides plasmatiques à jeun > 4,0 mmol/l
- Pression artérielle systolique> 160 mmHg à 2 reprises, mesurée à au moins 10 minutes d'intervalle
- Dépistage amylase et/ou lipase > 3 fois LSN ou P-calcitonine ≥ 20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Antécédents personnels ou familiaux immédiats de cancer médullaire de la thyroïde (MTC) ou d'une maladie génétique qui prédispose au MTC (par ex. syndromes de néoplasie endocrinienne multiple).
- Antécédents de pancréatite inexpliquée, pancréatite chronique, pancréatectomie.
- Toute chirurgie de l'estomac/gastrique autre que les procédures endoscopiques mineures telles que l'injection d'un ulcère peptique
- Réaction allergique à tout agoniste des récepteurs GLP-1 ou au métacrésol.
- Antécédents cliniquement pertinents de maladie gastro-intestinale associée à des nausées et des vomissements prolongés.
- Fumeurs actuels
- Sujet inscrit dans un autre protocole expérimental qui implique l'utilisation d'un médicament ou d'un dispositif expérimental
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
Le placebo pour le lixisénatide est fourni sous forme de stylos injecteurs jetables de couleur verte et violette contenant 3 ml d'une solution aqueuse stérile.
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Le lixisénatide et le placebo sont considérés comme des médicaments expérimentaux (IMP). La metformine n'est pas considérée comme un produit expérimental mais comme médicament antidiabétique autorisé. Le lixisénatide est fourni sous forme de stylo prérempli jetable pour injection sous-cutanée : 10 mcg de stylos verts de lixisénatide ; 20 mcg Lixisenatide stylos violets. Titration de la dose - 10 mcg de lixisénatide pendant 14 jours, 20 mcg pendant 14 jours.
Autres noms:
Le placebo pour le lixisénatide est fourni sous forme de stylos injecteurs jetables de couleur verte et violette contenant 3 ml d'une solution aqueuse stérile.
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Expérimental: Lixisénatide
Le lixisénatide et le placebo sont considérés comme des médicaments expérimentaux (IMP). La metformine n'est pas considérée comme un produit expérimental mais comme médicament antidiabétique autorisé. Le lixisénatide est fourni sous forme de stylo prérempli jetable pour injection sous-cutanée : 10 mcg de stylos verts de lixisénatide ; 20 mcg Lixisenatide stylos violets. Titration de la dose - 10 mcg de lixisénatide pendant 14 jours, 20 mcg pendant 14 jours. |
Le lixisénatide et le placebo sont considérés comme des médicaments expérimentaux (IMP). La metformine n'est pas considérée comme un produit expérimental mais comme médicament antidiabétique autorisé. Le lixisénatide est fourni sous forme de stylo prérempli jetable pour injection sous-cutanée : 10 mcg de stylos verts de lixisénatide ; 20 mcg Lixisenatide stylos violets. Titration de la dose - 10 mcg de lixisénatide pendant 14 jours, 20 mcg pendant 14 jours.
Autres noms:
Le placebo pour le lixisénatide est fourni sous forme de stylos injecteurs jetables de couleur verte et violette contenant 3 ml d'une solution aqueuse stérile.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cinétique glycémique postprandiale
Délai: Deux ans
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L'étude est une étude croisée en double aveugle comparant l'injection de placebo à l'injection de lixisénatide.
Les résultats ne seront pas connus tant que l'investigateur n'aura pas levé l'aveugle.
Une perfusion intraveineuse de [6,6 2H2] glucose permettra de quantifier la production de glucose hépatique endogène, tandis que l'ajout de [U13C] glucose à un repas mixte permettra de calculer la contribution du glucose dérivé du repas au glucose postprandial.
L'enrichissement des échantillons de plasma avec du glucose 2H2 et du glucose 13C sera mesuré par chromatographie en phase gazeuse et spectroscopie de masse (GCMS).
L'absorption de glucose pendant la période postprandiale sera ensuite déterminée à partir de ces mesures de la production de glucose et de la concentration de glucose à chaque instant.
Au cours de cette étude, la vidange gastrique sera mesurée par l'administration orale de 1000 mg d'acétaminophène.
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Deux ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cinétique postprandiale et intestinale des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL)
Délai: Deux ans
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La cinétique des triglycérides dans les TRL sera mesurée par injection intraveineuse de glycérol isotopiquement marqué qui sera incorporé dans des molécules de triglycérides naissantes qui sera ensuite incorporé dans des particules TRL (voie endogène) et administration orale de trioléine 13C qui sera incorporée sous forme d'acides gras dans des triglycérides puis s'intègrent dans les particules de lipoprotéines (voie exogène).
L'étude utilise un protocole d'alimentation qui maintient une concentration de triglycérides à l'état stable tout au long de l'étude.
Des échantillons de sang répétés seront prélevés plusieurs heures après l'administration des traceurs.
La TRL hépatique (apoB-100) sera séparée de la TRL intestinale (ApoB48) par une méthode d'immunoaffinité.
La mesure des enrichissements en glycérol et en oléate 13C du triglycéride isolé des lipoprotéines permettra de calculer les taux de production et de clairance des triglycérides dans les TRL hépatiques et intestinaux.
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Deux ans
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Activité post-héparine lipoprotéine lipase
Délai: Deux ans
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Un échantillon basal sera prélevé. Puis une héparine sera administrée à 50UI/kg. un autre échantillon de sang sera prélevé 15 minutes d'injection d'héparine en pot. L'activité pré et post héparine lipase dans le plasma sera mesurée à l'aide d'un kit disponible dans le commerce. L'amélioration de la fonction des cellules β et de la sensibilité à l'insuline pourrait entraîner une augmentation de l'activité de la LPL, augmentant la clairance de la TRL de la circulation. Une meilleure sensibilité à l'insuline réduirait la synthèse hépatique de TRL en raison d'effets directs sur le foie ou indirectement en augmentant la sensibilité à l'insuline de la lipolyse, réduisant ainsi l'apport d'acides gras au foie et à l'intestin. Ce dernier peut également avoir un impact sur la synthèse intestinale des TRL. |
Deux ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Directeur d'études: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Chercheur principal: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Chercheur principal: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
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