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Lixisenatid – Die Auswirkungen auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel bei Typ-2-Diabetes

11. Dezember 2024 aktualisiert von: University of Surrey

Die Wirkung von Lixisenatid auf den postprandialen Lipid- und Glukosestoffwechsel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-Analoga sind eine neue Behandlung für Typ-2-Diabetes, von der kürzlich gezeigt wurde, dass sie positive Auswirkungen auf das Gewicht, die Blutzuckerkontrolle und die postprandialen Triglyceridkonzentrationen haben. Eine postprandiale Hypertriglyceridämie, die mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht, ist ein Merkmal von Typ-2-Diabetes. Hypertriglyceridämie ist auf einen Überschuss an triglyceridreichen Lipoproteinen (TRL) zurückzuführen, die aus Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) bestehen, die von der Leber synthetisiert werden und die höhermolekulare Form von ApolipoproteinB (apoB), ApoB-100 und Chylomikronen enthalten, die synthetisiert werden im Darm als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrungsfett und enthalten die Form von ApoB mit niedrigerem Molekulargewicht, ApoB-48. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die Signalübertragung des GLP-1-Rezeptors für die Kontrolle der postprandialen Lipoproteinsynthese und -sekretion bei Hamstern und Mäusen erforderlich ist. Es wurde gezeigt, dass GLP-1 die ApoB-48-TRL-Produktion reduziert, während ein GLP-1-Rezeptorantagonist die ApoB-48-TRL-Produktion steigert.

In dieser Studie wird die Wirkung des GLP-1-Analogon Lixisenatid im Vergleich zu Placebo in einer doppelblinden Crossover-Studie auf den postprandialen Triglyceridstoffwechsel bei 12 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Die Produktions- und Clearanceraten von Chylomikron und VLDL werden in einer Studie mit wiederholten Mahlzeiten durch Markierung von ApoB-100 und ApoB-48 sowie durch Markierung von Triglyceriden mithilfe der Stabilisotopenmethode gemessen. Der Glukosefluss als Reaktion auf eine Mahlzeit mit gemischten Flüssigkeiten wird ebenfalls mithilfe der Stabilisotopenmethode untersucht. Die Magenentleerung und die LPL-Aktivität nach Heparin werden gemessen.

Die Hypothese ist, dass Lixisenatid die postprandiale Glykämie aufgrund einer Verringerung der endogenen Glukoseausschüttung und einer Erhöhung der Glukoseclearance durch periphere Gewebe infolge einer Verbesserung der Insulinsensitivität senkt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

GLP-1-Analoga sind eine neue Behandlung für Typ-2-Diabetes, von der kürzlich gezeigt wurde, dass sie positive Auswirkungen auf das Gewicht, die Blutzuckerkontrolle und die postprandialen Triglyceridkonzentrationen haben. Eine postprandiale Hypertriglyceridämie, die mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht, ist ein Merkmal von Typ-2-Diabetes. Hypertriglyceridämie ist auf einen Überschuss an triglyceridreichen Lipoproteinen (TRL) zurückzuführen, die aus Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) bestehen, die von der Leber synthetisiert werden und die höhermolekulare Form von ApolipoproteinB (apoB), ApoB-100 und Chylomikronen enthalten, die synthetisiert werden im Darm als Reaktion auf die Aufnahme von Nahrungsfett und enthalten die Form von ApoB mit niedrigerem Molekulargewicht, ApoB-48. Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die Signalübertragung des GLP-1-Rezeptors für die Kontrolle der postprandialen Lipoproteinsynthese und -sekretion bei Hamstern und Mäusen erforderlich ist. Es wurde gezeigt, dass GLP-1 die ApoB-48-TRL-Produktion reduziert, während ein GLP-1-Rezeptorantagonist die ApoB-48-TRL-Produktion steigert.

In dieser Studie wird die Wirkung des GLP-1-Analogon Lixisenatid im Vergleich zu Placebo in einer doppelblinden Crossover-Studie auf den postprandialen Triglyceridstoffwechsel bei 12 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Die Produktions- und Clearanceraten von Chylomikron und VLDL werden in einer Studie mit wiederholten Mahlzeiten (Besuche 4 und 8) durch Markierung von ApoB-100 und ApoB-48 mit 1-13C-Leucin (Infusion für 8 Stunden) und durch Markierung von Triglyceriden mit [1,1] gemessen ,2,3,3-2H5]Glycerin (als Bolusinjektion) und 13C Triolein. Vor der 8-stündigen Isotopeninfusion werden 4 Stunden lang Blutproben entnommen, um die Anreicherung von ApoB-100 und ApoB-48 mit 1-13C-Leucin mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie zu messen.

Bei den Besuchen 3 und 7 wird der Glukosefluss als Reaktion auf eine gemischte flüssige Mahlzeit mit U-13C-Glukose untersucht. Die endogene Glukoseproduktion wird auch durch 6-stündige Infusion von [6,6-2H2]-Glukose gemessen.

Die Magenentleerung wird anhand der Absorption von Paracetamol (1000 mg) gemessen. Die Patienten erhalten am Ende der Studie außerdem Heparin (50 U/kg). Nach 15 Minuten wird eine Blutprobe entnommen, um die Post-Heparin-Lipoproteinlipase (LPL)-Aktivität zu bestimmen.

Während der Studie werden die Patienten gebeten, ihren Blutzucker drei Tage lang kontinuierlich zu überwachen und ein 7-tägiges Ernährungstagebuch zu führen.

Die Hypothese ist, dass Lixisenatid die postprandiale Glykämie aufgrund einer Verringerung der endogenen Glukoseausschüttung und einer Erhöhung der Glukoseclearance durch periphere Gewebe infolge einer Verbesserung der Insulinsensitivität senkt.

ii] Lixisenatid reduziert die postprandialen Triglyceride aufgrund einer Verringerung der Chylomikronenproduktion als Folge einer direkten Wirkung auf die Chylomikronenanordnung der Enterozyten und verringert außerdem die VLDL-Sekretion aus der Leber als Folge einer Verbesserung der Insulinsensitivität.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

8

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
    • Surrey
      • Guildford, Surrey, Vereinigtes Königreich, GU2 7WG
        • University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

40 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit Typ-2-Diabetes, die durch Metformin unzureichend kontrolliert werden.
  • Stabiles Diabetes-Management in den letzten 3 Monaten: Metformin-Dosis unverändert. Es ist nicht bekannt, dass sich HbA1c innerhalb von 3 Monaten um > 0,5 % verändert hat.
  • kaukasisch
  • Männlich
  • 40-65 Jahre (einschließlich)
  • HbA1c 7,5–9,5 % (einschließlich)
  • BMI 27–40 kg/m2 (einschließlich)
  • Fähigkeit und Bereitschaft, sich selbst eine Placebo-/Lixisenatid-Injektion zu verabreichen
  • In der Lage und bereit, eine Blutzuckermessung selbst durchzuführen.
  • Kann und willens, 3 Tage lang ein kontinuierliches Glukoseüberwachungssystem (CGMS) zu tragen

Ausschlusskriterien:

  • Personen, die mit Insulin, oralen Antidiabetika (OHA) (außer Metformin), Insulinsekretagogen oder Thiazolidindionen (TZDs) behandelt werden.
  • Eine Vorgeschichte von starkem Alkoholkonsum (>12 bis 15 g Alkohol pro Tag)

  • Arteriopathie

    • Vorgeschichte einer signifikanten Erkrankung der Herzkranzgefäße (Myokardinfarkt, chirurgischer oder perkutaner Eingriff (Ballon und/oder Stent) Koronarrevaskularisation oder Koronarangiographie, die mindestens eine Stenose ≥ 50 % in einer großen epikardialen Arterie oder einem Zweiggefäß zeigt)

    • Ischämische zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

      • Vorgeschichte eines ischämischen Schlaganfalls.
      • Vorgeschichte einer Erkrankung der Halsschlagader, dokumentiert durch ≥ 50 % Stenose, dokumentiert durch Karotisultraschall, Magnetresonanztomographie oder Angiographie, mit oder ohne neurologische Folgen.
    • Atherosklerotische periphere arterielle Erkrankung, dokumentiert durch Amputationen in der Vorgeschichte aufgrund einer Gefäßerkrankung; Vorgeschichte eines chirurgischen oder perkutanen Revaskularisierungsverfahrens; Aktuelle Symptome einer Claudicatio intermittens, bestätigt durch einen Knöchel-Arm-Druckindex von weniger als 0,9
  • Lebererkrankung: Alanintransaminase (ALT) > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Nierenerkrankung: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft-Gault-Gleichung) weniger als 40 ml/Minute.
  • Personen, die Fibrate oder gewichtsreduzierende Medikamente erhalten
  • Geistige Unfähigkeit
  • Unwilligkeit oder eine Sprachbarriere, die ein angemessenes Verständnis oder eine angemessene Zusammenarbeit verhindert
  • Nüchtern-Plasmatriglyceride >4,0 mmol/l
  • Systolischer Blutdruck > 160 mmHg bei 2 Gelegenheiten, gemessen im Abstand von mindestens 10 Minuten
  • Screening von Amylase und/oder Lipase > 3-fach ULN oder P-Calcitonin ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
  • Persönliche oder unmittelbare familiäre Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC) oder einer genetischen Erkrankung, die für MTC prädisponiert (z. B. multiple endokrine Neoplasie-Syndrome).
  • Vorgeschichte von ungeklärter Pankreatitis, chronischer Pankreatitis, Pankreatektomie.
  • Alle Magen-/Magenoperationen mit Ausnahme kleinerer endoskopischer Eingriffe wie z. B. Injektionen in Magengeschwüre
  • Allergische Reaktion auf einen GLP-1-Rezeptoragonisten oder auf Metacresol.
  • Klinisch relevante Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen, verbunden mit anhaltender Übelkeit und Erbrechen.
  • Aktuelle Raucher
  • Proband, der an einem anderen Versuchsprotokoll teilnimmt, das die Verwendung eines Prüfpräparats oder -geräts beinhaltet

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Placebo für Lixisenatid wird in Form von grünen und violetten Einweg-Pen-Injektoren geliefert, die 3 ml einer sterilen wässrigen Lösung enthalten.
Sonstiges: Lixisenatid

Lixisenatid und Placebo gelten als Prüfpräparate (IMP). Metformin gilt nicht als Prüfpräparat, ist jedoch gleichzeitig als Antidiabetika zugelassen.

Lixisenatide wird als Einweg-Fertigstift zur subkutanen Injektion geliefert: 10 µg Lixisenatide grüne Stifte; 20 µg Lixisenatid-Purpurstifte. Dosistitration: 10 µg Lixisenatid für 14 Tage, 20 µg für 14 Tage.

Andere Namen:
  • Lyxumie
  • GLP-1-Agonist
Sonstiges: Placebo
Placebo für Lixisenatid wird in Form von grünen und violetten Einweg-Pen-Injektoren geliefert, die 3 ml einer sterilen wässrigen Lösung enthalten.
Experimental: Lixisenatid

Lixisenatid und Placebo gelten als Prüfpräparate (IMP). Metformin gilt nicht als Prüfpräparat, ist jedoch gleichzeitig als Antidiabetika zugelassen.

Lixisenatide wird als Einweg-Fertigstift zur subkutanen Injektion geliefert: 10 µg Lixisenatide grüne Stifte; 20 µg Lixisenatid-Purpurstifte. Dosistitration: 10 µg Lixisenatid für 14 Tage, 20 µg für 14 Tage.
Sonstiges: Lixisenatid

Lixisenatid und Placebo gelten als Prüfpräparate (IMP). Metformin gilt nicht als Prüfpräparat, ist jedoch gleichzeitig als Antidiabetika zugelassen.

Lixisenatide wird als Einweg-Fertigstift zur subkutanen Injektion geliefert: 10 µg Lixisenatide grüne Stifte; 20 µg Lixisenatid-Purpurstifte. Dosistitration: 10 µg Lixisenatid für 14 Tage, 20 µg für 14 Tage.

Andere Namen:
  • Lyxumie
  • GLP-1-Agonist
Sonstiges: Placebo
Placebo für Lixisenatid wird in Form von grünen und violetten Einweg-Pen-Injektoren geliefert, die 3 ml einer sterilen wässrigen Lösung enthalten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Postprandiale Glukosekinetik
Zeitfenster: 2 Jahre
Bei der Studie handelt es sich um eine doppelblinde Cross-Over-Studie, in der die Placebo-Injektion mit der Lixisenatid-Injektion verglichen wird. Die Ergebnisse werden erst bekannt, wenn der Prüfer entblindet ist. Eine intravenöse Infusion von [6,6 2H2]-Glukose ermöglicht die Quantifizierung der endogenen hepatischen Glukoseproduktion, während die Zugabe von [U13C]-Glukose zu einer gemischten Mahlzeit die Berechnung des Beitrags der aus der Mahlzeit gewonnenen Glukose zur postprandialen Glukose ermöglicht. Die Anreicherung von Plasmaproben mit 2H2-Glukose und 13C-Glukose wird mittels Gaschromatographie-Massenspektroskopie (GCMS) gemessen. Die Glukoseaufnahme während der postprandialen Phase wird dann anhand dieser Messungen der Glukoseausschüttung und der Glukosekonzentration zu jedem Zeitpunkt bestimmt. Während dieser Studie wird die Magenentleerung durch orale Verabreichung von 1000 mg Paracetamol gemessen.
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Postprandiale und intestinale Kinetik triglyceridreicher Lipoproteine ​​(TRL).
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Triglyceridkinetik in TRLs wird durch intravenöse Injektion von isotopenmarkiertem Glycerin gemessen, das in entstehende Triglyceridmoleküle eingebaut wird, die dann in TRL-Partikel eingebaut werden (endogener Weg) und durch orale Verabreichung von 13C-Triolein, das als Fettsäuren in Triglyceride eingebaut wird und dann werden in Lipoproteinpartikel integriert (exogener Weg). Die Studie verwendet ein Fütterungsprotokoll, das während der gesamten Studie eine stabile Triglyceridkonzentration aufrechterhält. Über viele Stunden nach der Verabreichung der Tracer werden wiederholt Blutproben entnommen. Hepatisches TRL (apoB-100) wird mithilfe einer Immunaffinitätsmethode vom intestinalen TRL (ApoB48) getrennt. Die Messung der Glycerin- und 13C-Oleatanreicherung des aus Lipoproteinen isolierten Triglycerids wird die Berechnung der Produktions- und Clearance-Raten von Triglyceriden sowohl in hepatischen als auch in intestinalen TRLs ermöglichen.
2 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Post-Heparin-Lipoprotein-Lipase-Aktivität
Zeitfenster: 2 Jahre

Es wird eine Basalprobe entnommen. Anschließend wird Heparin in einer Menge von 50 IE/kg verabreicht. Eine weitere Blutprobe wird 15 Minuten nach der Heparin-Injektion entnommen. Die Aktivität der Heparin-Lipase im Plasma vor und nach der Untersuchung wird mit einem im Handel erhältlichen Kit gemessen.

Sowohl eine verbesserte β-Zellfunktion als auch eine verbesserte Insulinsensitivität könnten zu einer Erhöhung der LPL-Aktivität führen und damit die Clearance von TRL aus dem Kreislauf erhöhen. Eine verbesserte Insulinsensitivität würde die hepatische TRL-Synthese aufgrund direkter Auswirkungen auf die Leber oder indirekt durch eine Erhöhung der Insulinsensitivität der Lipolyse verringern und so die Fettsäureabgabe an Leber und Darm verringern. Letzteres kann sich auch auf die TRL-Synthese im Darm auswirken.
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Surrey

Mitarbeiter

Sanofi

Ermittler

  • Studienstuhl: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
  • Studienleiter: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
  • Hauptermittler: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
  • Hauptermittler: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

18. Dezember 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Januar 2014

Zuerst gepostet (Geschätzt)

29. Januar 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LIXISL06684
  • 2013-002826-22 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es ist nicht geplant, die Daten der einzelnen Teilnehmer zur Verfügung zu stellen. Die gemittelten Daten werden jedoch online veröffentlicht.

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Typ 2 Diabetes

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