Lixisenatide: de effecten op het glucose- en lipidenmetabolisme bij diabetes type 2
Het effect van lixisenatide op het postprandiale metabolisme van lipiden en glucose bij patiënten met diabetes type 2
Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-analogen zijn een nieuwe behandeling voor diabetes type 2, waarvan onlangs is aangetoond dat ze gunstige effecten hebben op het gewicht, de glykemische controle en postprandiale triglyceridenconcentraties. Postprandiale hypertriglyceridemie, die gepaard gaat met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, is een kenmerk van diabetes type 2. Hypertriglyceridemie is het gevolg van een teveel aan triglyceride-rijke lipoproteïnen (TRL), die bestaan uit lipoproteïnen met een zeer lage dichtheid (VLDL) die door de lever worden gesynthetiseerd en die de vorm met een hoger molecuulgewicht van apolipoproteïne B (apoB), apoB-100 en chylomicronen bevatten die worden gesynthetiseerd in de darm als reactie op een inname van voedingsvet en bevatten de vorm met lager molecuulgewicht van apoB, apoB-48. Een recente studie heeft aangetoond dat GLP-1-receptorsignalering vereist is voor de controle van postprandiale lipoproteïnesynthese en secretie bij hamsters en muizen. GLP-1 bleek de productie van apoB-48 TRL te verminderen, terwijl een GLP-1-receptorantagonist de productie van apoB-48 TRL verhoogde.
Deze studie zal het effect onderzoeken van de GLP-1-analoog lixisenatide in vergelijking met placebo, in een dubbelblinde cross-over studie, op het postprandiale triglyceridenmetabolisme bij 12 patiënten met diabetes type 2. Chylomicron- en VLDL-productie en klaringssnelheden zullen worden gemeten in een herhaalde maaltijdstudie door apoB-100 en apoB-48 te labelen en door triglyceriden te labelen met behulp van stabiele isotoopmethodologie. Glucoseflux als reactie op een gemengde vloeibare maaltijd zal ook worden onderzocht met behulp van stabiele isotoopmethodologie. Maaglediging en post-heparine LPL-activiteit worden gemeten.
De hypothese is dat i]lixisenatide de postprandiale glykemie verlaagt door een afname van de endogene glucoseproductie en een toename van de glucoseklaring door perifere weefsels als gevolg van een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
GLP-1-analogen zijn een nieuwe behandeling voor diabetes type 2, waarvan onlangs is aangetoond dat ze gunstige effecten hebben op het gewicht, de glykemische controle en postprandiale triglyceridenconcentraties. Postprandiale hypertriglyceridemie, die gepaard gaat met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, is een kenmerk van diabetes type 2. Hypertriglyceridemie is het gevolg van een teveel aan triglyceride-rijke lipoproteïnen (TRL), die bestaan uit lipoproteïnen met een zeer lage dichtheid (VLDL) die door de lever worden gesynthetiseerd en die de vorm met een hoger molecuulgewicht van apolipoproteïne B (apoB), apoB-100 en chylomicronen bevatten die worden gesynthetiseerd in de darm als reactie op een inname van voedingsvet en bevatten de vorm met lager molecuulgewicht van apoB, apoB-48. Een recente studie heeft aangetoond dat GLP-1-receptorsignalering vereist is voor de controle van postprandiale lipoproteïnesynthese en secretie bij hamsters en muizen. GLP-1 bleek de productie van apoB-48 TRL te verminderen, terwijl een GLP-1-receptorantagonist de productie van apoB-48 TRL verhoogde.
Deze studie zal het effect onderzoeken van de GLP-1-analoog lixisenatide in vergelijking met placebo, in een dubbelblinde cross-over studie, op het postprandiale triglyceridenmetabolisme bij 12 patiënten met diabetes type 2. Chylomicron- en VLDL-productie en klaringssnelheden zullen worden gemeten in een herhaalde maaltijdstudie (bezoeken 4 en 8) door apoB-100 en apoB-48 te labelen met 1-13C leucine (infusie gedurende 8 uur) en door triglyceriden te labelen met [1,1 ,2,3,3-2H5 ]glycerol (als bolusinjectie) en 13C trioleïne. Bloedmonsters zullen 4 uur voorafgaand aan de 8 uur durende isotopische infusie worden genomen om de verrijking van apoB-100 en apoB-48 met 1-13C leucine te meten door middel van gaschromatografie massaspectrometrie.
Bij bezoeken 3 en 7 wordt de glucoseflux als reactie op een gemengde vloeibare maaltijd met U-13C-glucose onderzocht. De endogene glucoseproductie wordt ook gemeten door [6,6-2H2] glucose gedurende 6 uur toe te dienen.
De maaglediging wordt gemeten door absorptie van paracetamol (1000 mg). Patiënten krijgen ook heparine (50 E/kg) aan het einde van het onderzoek. Na 15 minuten wordt er een bloedmonster afgenomen om de post-heparine lipoproteïne lipase (LPL) activiteit te bepalen.
Tijdens het onderzoek wordt de patiënten gevraagd hun bloedglucose gedurende drie dagen te controleren met continue glucosemonitoring en een voedingsdagboek van 7 dagen in te vullen.
De hypothese is dat i]lixisenatide de postprandiale glykemie verlaagt door een afname van de endogene glucoseproductie en een toename van de glucoseklaring door perifere weefsels als gevolg van een verbetering van de insulinegevoeligheid.
ii] lixisenatide zal postprandiale triglyceriden verminderen als gevolg van een afname van de chylomicronproductie als gevolg van een direct effect op de aanmaak van enterocytenchylomicronen en zal ook de VLDL-secretie uit de lever verminderen als gevolg van een verbetering van de insulinegevoeligheid.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Verenigd Koninkrijk, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Proefpersonen met type 2-diabetes onvoldoende gereguleerd door metformine.
- Stabiele diabetesbehandeling gedurende de afgelopen 3 maanden: dosis metformine ongewijzigd. HbA1c niet bekend veranderd met >0,5% in 3 maanden.
- Kaukasisch
- Mannelijk
- 40-65 jaar (inclusief)
- HbA1c 7,5-9,5% (inclusief)
- BMI 27-40 kg/m2 (inclusief)
- In staat en bereid om zelf een placebo/lixisenatide-injectie toe te dienen
- In staat en bereid om zelf bloedglucosemetingen uit te voeren.
- In staat en bereid om gedurende 3 dagen een Continu Glucose Monitoring Systeem (CGMS) te dragen
Uitsluitingscriteria:
- Proefpersonen die worden behandeld met insuline, orale bloedglucoseverlagende middelen (OHA) (anders dan metformine), insulinesecretagoog of thiazolidinedionen (TZD's)
- Een voorgeschiedenis van zwaar alcoholgebruik (>12 tot 15 g alcohol per dag)
Arteriopathie
- Voorgeschiedenis van significante coronaire hartziekte (myocardinfarct, chirurgische of percutane [ballon en/of stent] coronaire revascularisatieprocedure, of coronaire angiografie met ten minste één stenose ≥ 50% in een grote epicardiale slagader of vertakt vat)
Ischemische cerebrovasculaire ziekte, waaronder:
- Geschiedenis van ischemische beroerte.
- Geschiedenis van halsslagaderziekte zoals gedocumenteerd door ≥ 50% stenose gedocumenteerd door halsslagader echografie, magnetische resonantie beeldvorming of angiografie, met of zonder neurologische gevolgen.
- atherosclerotische perifere arteriële ziekte, zoals gedocumenteerd door de geschiedenis van amputatie als gevolg van vasculaire ziekte; geschiedenis van chirurgische of percutane revascularisatieprocedure; huidige symptomen van claudicatio intermittens bevestigd door een enkel-armdrukindex van minder dan 0,9
- Leverziekte: alaninetransaminase (ALAT) >3 maal de bovengrens van normaal (ULN)
- Nierziekte: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Cockroft-Gault-vergelijking) minder dan 40 ml/minuut.
- Onderwerpen die fibraten of gewichtsreducerende medicijnen krijgen
- Geestelijke onbekwaamheid
- Onwil of een taalbarrière die een goed begrip of samenwerking in de weg staat
- Nuchtere plasmatriglyceriden >4,0 mmol/l
- Systolische bloeddruk >160 mmHg bij 2 gelegenheden, gemeten met een tussenpoos van ten minste 10 minuten
- Screening amylase en/of lipase > 3 maal ULN of P-calcitonine ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Persoonlijke of directe familiegeschiedenis van medullaire schildklierkanker (MTC) of genetische aandoening die predisponeert voor MTC (bijv. meerdere endocriene neoplasie-syndromen).
- Geschiedenis van onverklaarbare pancreatitis, chronische pancreatitis, pancreatectomie.
- Elke andere maag-/maagoperatie dan kleine endoscopische ingrepen zoals een maagzweerinjectie
- Allergische reactie op een GLP-1-receptoragonist of op metacresol.
- Klinisch relevante voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met langdurige misselijkheid en braken.
- Huidige rokers
- Proefpersoon ingeschreven in een ander experimenteel protocol waarbij een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat wordt gebruikt
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Placebo voor lixisenatide wordt geleverd als groen-paars gekleurde wegwerppen-injectoren die 3 ml van een steriele waterige oplossing bevatten.
|
Lixisenatide en placebo worden beschouwd als geneesmiddel voor onderzoek (GMP). Metformine wordt niet beschouwd als een onderzoeksproduct, maar is gelijktijdig toegestaan als antidiabetica. Lixisenatide wordt geleverd als voorgevulde wegwerppen voor subcutane injectie: 10 mcg Lixisenatide groene pennen; 20 mcg Lixisenatide paarse pennen. Dosistitratie - 10 mcg Lixisenatide gedurende 14 dagen, 20 mcg gedurende 14 dagen.
Andere namen:
Placebo voor lixisenatide wordt geleverd als groen-paars gekleurde wegwerppen-injectoren die 3 ml van een steriele waterige oplossing bevatten.
|
|
Experimenteel: Lixisenatide
Lixisenatide en placebo worden beschouwd als geneesmiddel voor onderzoek (GMP). Metformine wordt niet beschouwd als een onderzoeksproduct, maar is gelijktijdig toegestaan als antidiabetica. Lixisenatide wordt geleverd als voorgevulde wegwerppen voor subcutane injectie: 10 mcg Lixisenatide groene pennen; 20 mcg Lixisenatide paarse pennen. Dosistitratie - 10 mcg Lixisenatide gedurende 14 dagen, 20 mcg gedurende 14 dagen. |
Lixisenatide en placebo worden beschouwd als geneesmiddel voor onderzoek (GMP). Metformine wordt niet beschouwd als een onderzoeksproduct, maar is gelijktijdig toegestaan als antidiabetica. Lixisenatide wordt geleverd als voorgevulde wegwerppen voor subcutane injectie: 10 mcg Lixisenatide groene pennen; 20 mcg Lixisenatide paarse pennen. Dosistitratie - 10 mcg Lixisenatide gedurende 14 dagen, 20 mcg gedurende 14 dagen.
Andere namen:
Placebo voor lixisenatide wordt geleverd als groen-paars gekleurde wegwerppen-injectoren die 3 ml van een steriele waterige oplossing bevatten.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Postprandiale glucosekinetiek
Tijdsspanne: Twee jaar
|
De studie is een dubbelblinde cross-over studie waarin placebo-injectie wordt vergeleken met lixisenatide-injectie.
De resultaten zijn pas bekend als de onderzoeker is ontblind.
Een intraveneus infuus van [6,6 2H2]-glucose maakt de kwantificering van de endogene hepatische glucoseproductie mogelijk, terwijl toevoeging van [U13C]-glucose aan een gemengde maaltijd de berekening van de bijdrage van van de maaltijd afgeleide glucose aan postprandiale glucose mogelijk maakt.
Verrijking van plasmamonsters met 2H2-glucose en 13C-glucose zal worden gemeten door middel van gaschromatografie-massaspectroscopie (GCMS).
Glucoseopname tijdens de postprandiale periode zal dan worden bepaald uit deze metingen van glucoseproductie en de glucoseconcentratie op elk tijdstip.
Tijdens dit onderzoek wordt de maagontlediging gemeten door orale toediening van 1000 mg paracetamol.
|
Twee jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Postprandiale en intestinale triglyceride-rijke lipoproteïnen (TRL) kinetiek
Tijdsspanne: Twee jaar
|
Triglyceridenkinetiek in TRL's zal worden gemeten door intraveneuze injectie van isotopisch gelabelde glycerol die zal worden opgenomen in ontluikende triglyceridemoleculen die vervolgens worden opgenomen in TRL-deeltjes (endogene route) en orale toediening van 13C-trioleïne die zal worden opgenomen als vetzuren in triglyceriden en vervolgens worden geïntegreerd in lipoproteïnedeeltjes (exogene route).
De studie maakt gebruik van een voedingsprotocol dat gedurende de hele studie een stabiele triglyceridenconcentratie handhaaft.
Meerdere uren na toediening van de tracers zullen herhaalde bloedmonsters worden genomen.
Hepatische TRL (apoB-100) zal worden gescheiden van intestinale TRL (ApoB48) met behulp van een immunoaffiniteitsmethode.
Het meten van de glycerol- en 13C-oleaatverrijkingen van het triglyceride geïsoleerd uit lipoproteïnen, zal de berekening mogelijk maken van de productie- en klaringssnelheden van triglyceriden in zowel hepatische als intestinale TRL's.
|
Twee jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Post heparine lipoproteïne lipase-activiteit
Tijdsspanne: Twee jaar
|
Er wordt een basaal monster genomen. Vervolgens wordt een heparine toegediend van 50 IE/kg. er wordt nog een bloedmonster genomen 15 minuten pot heparine-injectie. Pre- en postheparinelipase-activiteit in plasma zal worden gemeten met behulp van een in de handel verkrijgbare kit. Zowel verbeterde β-celfunctie als insulinegevoeligheid zouden kunnen leiden tot een toename van de LPL-activiteit, waardoor de klaring van TRL uit de bloedsomloop toeneemt. Een verbeterde insulinegevoeligheid zou de TRL-synthese in de lever verminderen als gevolg van directe effecten op de lever of indirect door de insulinegevoeligheid van lipolyse te verhogen, waardoor de vetzuurafgifte aan de lever en de darm wordt verminderd. Dit laatste kan ook van invloed zijn op de TRL-synthese in de darm. |
Twee jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Studie directeur: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Hoofdonderzoeker: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Hoofdonderzoeker: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .