Lixisenatida: los efectos sobre la glucosa y el metabolismo de los lípidos en la diabetes tipo 2
El efecto de la lixisenatida sobre el metabolismo posprandial de los lípidos y la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2
Los análogos del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) son un nuevo tratamiento para la diabetes tipo 2, y recientemente se ha demostrado que tienen efectos beneficiosos sobre el peso, el control glucémico y las concentraciones de triglicéridos posprandiales. La hipertrigliceridemia posprandial, que se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, es una característica de la diabetes tipo 2. La hipertrigliceridemia se debe a un exceso de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) que consisten en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) sintetizadas por el hígado que contienen la forma de mayor peso molecular de apolipoproteína B (apoB), apoB-100 y quilomicrones que se sintetizan en el intestino en respuesta a la ingesta de grasas en la dieta y contienen la forma de apoB de menor peso molecular, apoB-48. Un estudio reciente ha demostrado que la señalización del receptor GLP-1 es necesaria para el control de la síntesis y secreción de lipoproteínas posprandiales en hámsters y ratones. Se demostró que GLP-1 reduce la producción de TRL de apoB-48, mientras que un antagonista del receptor de GLP-1 aumenta la producción de TRL de apoB-48.
Este estudio investigará el efecto del análogo de GLP-1 lixisenatida en comparación con el placebo, en un estudio doble ciego cruzado, sobre el metabolismo de los triglicéridos posprandiales en 12 pacientes con diabetes tipo 2. Las tasas de eliminación y producción de quilomicrones y VLDL se medirán en un estudio de comidas repetidas marcando apoB-100 y apoB-48 y marcando triglicéridos utilizando la metodología de isótopos estables. El flujo de glucosa en respuesta a una comida líquida mixta también se investigará utilizando la metodología de isótopos estables. Se medirá el vaciado gástrico y la actividad LPL post heparina.
La hipótesis es que i] lixisenatida reducirá la glucemia posprandial debido a una disminución en la producción de glucosa endógena y un aumento en la depuración de glucosa por los tejidos periféricos como resultado de una mejora en la sensibilidad a la insulina.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los análogos de GLP-1 son un nuevo tratamiento para la diabetes tipo 2, y recientemente se ha demostrado que tienen efectos beneficiosos sobre el peso, el control glucémico y las concentraciones de triglicéridos posprandiales. La hipertrigliceridemia posprandial, que se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, es una característica de la diabetes tipo 2. La hipertrigliceridemia se debe a un exceso de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) que consisten en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) sintetizadas por el hígado que contienen la forma de mayor peso molecular de apolipoproteína B (apoB), apoB-100 y quilomicrones que se sintetizan en el intestino en respuesta a la ingesta de grasas en la dieta y contienen la forma de apoB de menor peso molecular, apoB-48. Un estudio reciente ha demostrado que la señalización del receptor GLP-1 es necesaria para el control de la síntesis y secreción de lipoproteínas posprandiales en hámsters y ratones. Se demostró que GLP-1 reduce la producción de TRL de apoB-48, mientras que un antagonista del receptor de GLP-1 aumenta la producción de TRL de apoB-48.
Este estudio investigará el efecto del análogo de GLP-1 lixisenatida en comparación con el placebo, en un estudio doble ciego cruzado, sobre el metabolismo de los triglicéridos posprandiales en 12 pacientes con diabetes tipo 2. Las tasas de eliminación y producción de quilomicrones y VLDL se medirán en un estudio de comidas repetidas (visitas 4 y 8) marcando apoB-100 y apoB-48 con leucina 1-13C (infusión durante 8 horas) y marcando triglicéridos con [1,1 ,2,3,3-2H5 ]glicerol (como inyección en bolo) y trioleína 13C. Se tomarán muestras de sangre durante 4 horas antes de la infusión isotópica de 8 horas para medir el enriquecimiento de apoB-100 y apoB-48 con leucina 1-13C mediante espectrometría de masas por cromatografía de gases.
En las Visitas 3 y 7, se investigará el flujo de glucosa en respuesta a una comida líquida mixta que contenga glucosa U-13C. La producción de glucosa endógena también se medirá mediante la infusión de glucosa [6,6-2H2] durante 6 horas.
El vaciado gástrico se medirá mediante la absorción de paracetamol (1000 mg). Los pacientes también recibirán heparina (50U/kg) al final del estudio. Después de 15 minutos, se tomará una muestra de sangre para determinar la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) posterior a la heparina.
Durante el estudio, se les pedirá a los pacientes que controlen su nivel de glucosa en sangre durante tres días con un control continuo de la glucosa y que completen un diario de alimentos de 7 días.
La hipótesis es que i] lixisenatida reducirá la glucemia posprandial debido a una disminución en la producción de glucosa endógena y un aumento en la depuración de glucosa por los tejidos periféricos como resultado de una mejora en la sensibilidad a la insulina.
ii] la lixisenatida reducirá los triglicéridos posprandiales debido a una disminución en la producción de quilomicrones como resultado de un efecto directo en el ensamblaje de quilomicrones de los enterocitos y también reducirá la secreción de VLDL del hígado como resultado de una mejora en la sensibilidad a la insulina.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Surrey
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Guildford, Surrey, Reino Unido, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina.
- Manejo estable de la diabetes en los últimos 3 meses: dosis de metformina sin cambios. No se sabe que la HbA1c haya cambiado en >0,5 % durante 3 meses.
- caucásico
- Masculino
- 40-65 años (inclusive)
- HbA1c 7.5-9.5% (inclusive)
- IMC 27-40 kg/m2 (inclusive)
- Capaz y dispuesto a autoadministrarse una inyección de placebo/lixisenatida
- Capaz y dispuesto a realizar el autocontrol de glucosa en sangre.
- Capaz y dispuesto a usar un Sistema de Monitoreo Continuo de Glucosa (CGMS) por 3 días
Criterio de exclusión:
- Sujetos tratados con insulina, cualquier agente hipoglucemiante oral (OHA) (que no sea metformina), cualquier secretagogo de insulina o tiazolidinedionas (TZD)
- Antecedentes de consumo excesivo de alcohol (>12 a 15 g de alcohol por día)
Arteriopatía
- Antecedentes de enfermedad arterial coronaria significativa (infarto de miocardio, procedimiento de revascularización coronaria quirúrgica o percutánea [balón y/o stent], o angiografía coronaria que muestre al menos una estenosis ≥ 50 % en una arteria epicárdica principal o rama vascular)
Enfermedad cerebrovascular isquémica, que incluye:
- Antecedentes de ictus isquémico.
- Antecedentes de enfermedad de la arteria carótida documentada por estenosis ≥ 50 % documentada por ecografía carotídea, resonancia magnética o angiografía, con o sin secuelas neurológicas.
- Enfermedad arterial periférica aterosclerótica, documentada por antecedentes de amputación debido a enfermedad vascular; antecedentes de procedimiento de revascularización quirúrgica o percutánea; síntomas actuales de claudicación intermitente confirmados por un índice de presión tobillo-brazo inferior a 0,9
- Enfermedad hepática: alanina transaminasa (ALT) > 3 veces el límite superior normal (LSN)
- Enfermedad renal: filtrado glomerular estimado (ecuación de Cockroft-Gault) inferior a 40 ml/minuto.
- Sujetos que reciben fibratos o medicamentos para reducir el peso
- incapacidad psíquica
- Falta de voluntad o una barrera del idioma que impide la comprensión o la cooperación adecuadas
- Triglicéridos plasmáticos en ayunas >4,0 mmol/l
- Presión arterial sistólica >160 mmHg en 2 ocasiones, medidas con al menos 10 minutos de diferencia
- Detección de amilasa y/o lipasa > 3 veces el ULN o P-calcitonina ≥ 20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Antecedentes personales o familiares inmediatos de cáncer medular de tiroides (MTC) o condición genética que predispone a MTC (p. síndromes de neoplasia endocrina múltiple).
- Antecedentes de pancreatitis inexplicable, pancreatitis crónica, pancreatectomía.
- Cualquier cirugía estomacal/gástrica que no sean procedimientos endoscópicos menores como la inyección de úlcera péptica
- Reacción alérgica a cualquier agonista del receptor GLP-1 o al metacresol.
- Antecedentes clínicamente relevantes de enfermedad gastrointestinal asociada con náuseas y vómitos prolongados.
- fumadores actuales
- Sujeto inscrito en otro protocolo experimental que implica el uso de un fármaco o dispositivo en investigación
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo de lixisenatida se suministra en forma de bolígrafos inyectores desechables de color verde y morado que contienen 3 ml de una solución acuosa estéril.
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La lixisenatida y el placebo se consideran medicamentos en investigación (IMP). La metformina no se considera un producto en investigación, pero se permiten medicamentos antidiabéticos concomitantes. La lixisenatida se suministra en forma de pluma precargada desechable para inyección subcutánea: 10 mcg de plumas verdes de lixisenatida; Bolígrafos morados de lixisenatida de 20 mcg. Titulación de dosis: 10 mcg de lixisenatida durante 14 días, 20 mcg durante 14 días.
Otros nombres:
El placebo de lixisenatida se suministra en forma de bolígrafos inyectores desechables de color verde y morado que contienen 3 ml de una solución acuosa estéril.
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Experimental: Lixisenatida
La lixisenatida y el placebo se consideran medicamentos en investigación (IMP). La metformina no se considera un producto en investigación, pero se permiten medicamentos antidiabéticos concomitantes. La lixisenatida se suministra en forma de pluma precargada desechable para inyección subcutánea: 10 mcg de plumas verdes de lixisenatida; Bolígrafos morados de lixisenatida de 20 mcg. Titulación de dosis: 10 mcg de lixisenatida durante 14 días, 20 mcg durante 14 días. |
La lixisenatida y el placebo se consideran medicamentos en investigación (IMP). La metformina no se considera un producto en investigación, pero se permiten medicamentos antidiabéticos concomitantes. La lixisenatida se suministra en forma de pluma precargada desechable para inyección subcutánea: 10 mcg de plumas verdes de lixisenatida; Bolígrafos morados de lixisenatida de 20 mcg. Titulación de dosis: 10 mcg de lixisenatida durante 14 días, 20 mcg durante 14 días.
Otros nombres:
El placebo de lixisenatida se suministra en forma de bolígrafos inyectores desechables de color verde y morado que contienen 3 ml de una solución acuosa estéril.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cinética de la glucosa posprandial
Periodo de tiempo: Dos años
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El estudio es un estudio cruzado doble ciego que compara la inyección de placebo con la inyección de lixisenatida.
Los resultados no se conocerán hasta que el investigador sea desenmascarado.
Una infusión intravenosa de glucosa [6,6 2H2] permitirá la cuantificación de la producción de glucosa hepática endógena, mientras que la adición de glucosa [U13C] a una comida mixta permitirá el cálculo de la contribución de la glucosa derivada de la comida a la glucosa posprandial.
El enriquecimiento de las muestras de plasma con glucosa 2H2 y glucosa 13C se medirá mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas (GCMS).
A continuación, se determinará la captación de glucosa durante el período posprandial a partir de estas medidas de producción de glucosa y la concentración de glucosa en cada punto de tiempo.
Durante este estudio, el vaciado gástrico se medirá mediante la administración oral de 1000 mg de paracetamol.
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Dos años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cinética de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) posprandiales e intestinales
Periodo de tiempo: Dos años
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La cinética de los triglicéridos en los TRL se medirá mediante una inyección intravenosa de glicerol marcado isotópicamente que se incorporará a las moléculas de triglicéridos nacientes que luego se incorporarán a las partículas de TRL (vía endógena) y la administración oral de trioleína 13C que se incorporará como ácidos grasos a los triglicéridos y luego integrarse en partículas de lipoproteínas (vía exógena).
El estudio utiliza un protocolo de alimentación que mantiene una concentración de triglicéridos en estado estable durante todo el estudio.
Se tomarán muestras de sangre repetidas durante muchas horas después de la administración de los marcadores.
La TRL hepática (apoB-100) se separará de la TRL intestinal (ApoB48) mediante un método de inmunoafinidad.
La medición de los enriquecimientos de glicerol y oleato de 13C del triglicérido aislado de las lipoproteínas permitirá el cálculo de las tasas de producción y eliminación de triglicéridos en los TRL tanto hepáticos como intestinales.
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Dos años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Actividad post heparina lipoproteína lipasa
Periodo de tiempo: Dos años
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Se tomará una muestra basal. Luego se administrará una heparina a razón de 50UI/kg. se tomará otra muestra de sangre 15 minutos inyección de heparina en bote. La actividad pre y post heparina lipasa en plasma se medirá usando un equipo disponible comercialmente. Tanto la mejora de la función de las células β como la sensibilidad a la insulina podrían conducir a un aumento de la actividad de la LPL, aumentando la eliminación de TRL de la circulación. La mejora de la sensibilidad a la insulina reduciría la síntesis hepática de TRL debido a los efectos directos en el hígado o indirectamente al aumentar la sensibilidad a la insulina de la lipólisis, reduciendo así el suministro de ácidos grasos al hígado y al intestino. Este último también puede afectar la síntesis intestinal de TRL. |
Dos años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Director de estudio: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Investigador principal: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Investigador principal: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
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