Lixisenatid - Effektene på glukose og lipidmetabolisme ved type 2-diabetes
Effekten av Lixisenatid på postprandial lipid- og glukosemetabolisme hos pasienter med type 2-diabetes
Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analoger er en ny behandling for type 2 diabetes, som nylig har vist seg å ha gunstige effekter på vekt, glykemisk kontroll og postprandiale triglyseridkonsentrasjoner. Postprandial hypertriglyseridemi, som er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom, er et trekk ved type 2-diabetes. Hypertriglyseridemi skyldes overskudd av triglyseridrike lipoproteiner (TRL) som består av lipoproteiner med svært lav tetthet, (VLDL) syntetisert av leveren som inneholder den høyere molekylvekten av apolipoproteinB (apoB), apoB-100 og chylomikroner som syntetiseres i tarmen som svar på et inntak av fett i kosten og inneholder den lavere molekylvektsformen av apoB, apoB-48. En fersk studie har vist at GLP-1-reseptorsignalering er nødvendig for kontroll av postprandial lipoproteinsyntese og sekresjon hos hamstere og mus. GLP-1 ble vist å redusere produksjonen av apoB-48 TRL, mens en GLP-1-reseptorantagonist økte produksjonen av apoB-48 TRL.
Denne studien vil undersøke effekten av GLP-1-analogen lixisenatid sammenlignet med placebo, i en dobbeltblind crossover-studie, på postprandial triglyseridmetabolisme hos 12 pasienter med type 2 diabetes. Chylomikron og VLDL produksjon og clearance rater vil bli målt i en gjentatt måltidsstudie ved å merke apoB-100 og apoB-48 og ved å merke triglyserider ved bruk av stabil isotopmetodikk. Glukosefluks som respons på et blandet væskemåltid vil også bli undersøkt ved bruk av stabil isotopmetodikk. Gastrisk tømming og post heparin LPL aktivitet vil bli målt.
Hypotesen er at i] lixisenatid vil senke postprandial glykemi på grunn av en reduksjon i endogen glukoseproduksjon og en økning i glukoseclearance av perifert vev som et resultat av en forbedring i insulinfølsomhet.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
GLP-1-analoger er en ny behandling for type 2-diabetes, som nylig har vist seg å ha gunstige effekter på vekt, glykemisk kontroll og postprandiale triglyseridkonsentrasjoner. Postprandial hypertriglyseridemi, som er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom, er et trekk ved type 2-diabetes. Hypertriglyseridemi skyldes overskudd av triglyseridrike lipoproteiner (TRL) som består av lipoproteiner med svært lav tetthet, (VLDL) syntetisert av leveren som inneholder den høyere molekylvekten av apolipoproteinB (apoB), apoB-100 og chylomikroner som syntetiseres i tarmen som svar på et inntak av fett i kosten og inneholder den lavere molekylvektsformen av apoB, apoB-48. En fersk studie har vist at GLP-1-reseptorsignalering er nødvendig for kontroll av postprandial lipoproteinsyntese og sekresjon hos hamstere og mus. GLP-1 ble vist å redusere produksjonen av apoB-48 TRL, mens en GLP-1-reseptorantagonist økte produksjonen av apoB-48 TRL.
Denne studien vil undersøke effekten av GLP-1-analogen lixisenatid sammenlignet med placebo, i en dobbeltblind crossover-studie, på postprandial triglyseridmetabolisme hos 12 pasienter med type 2 diabetes. Chylomikron- og VLDL-produksjon og -clearance-hastigheter vil bli målt i en gjentatt måltidsstudie (besøk 4 og 8) ved å merke apoB-100 og apoB-48 med 1-13C leucin (infusjon i 8 timer) og ved å merke triglyserider med [1,1 ,2,3,3-2H5]glyserol (som en bolusinjeksjon) og 13C triolein. Blodprøver vil bli tatt i 4 timer før den 8 timer lange isotopinfusjonen for å måle anrikningen av apoB-100 og apoB-48 med 1-13C leucin ved gasskromatografi massespektrometri.
Ved besøk 3 og 7 vil glukosefluks som svar på et blandet væskemåltid som inneholder U-13C-glukose bli undersøkt. Endogen glukoseproduksjon vil også bli målt ved å tilføre [6,6-2H2] glukose i 6 timer.
Magetømming vil bli målt ved acetaminophen (1000 mg) absorpsjon. Pasienter vil også motta heparin (50 U/kg) ved slutten av studien etter 15 minutter vil det bli tatt en blodprøve for å bestemme postheparin lipoprotein lipase (LPL) aktivitet.
I løpet av studien vil pasientene bli bedt om å overvåke blodsukkeret i tre dager med kontinuerlig glukoseovervåking og fylle ut en 7-dagers matdagbok.
Hypotesen er at i] lixisenatid vil senke postprandial glykemi på grunn av en reduksjon i endogen glukoseproduksjon og en økning i glukoseclearance av perifert vev som et resultat av en forbedring i insulinfølsomhet.
ii] lixisenatid vil redusere postprandiale triglyserider på grunn av en reduksjon i chylomikronproduksjonen som et resultat av en direkte effekt på enterocytt chylomikronsammensetning og vil også redusere VLDL-sekresjon fra leveren som et resultat av en forbedring i insulinfølsomhet.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Storbritannia, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Personer med diabetes type 2 er utilstrekkelig kontrollert av metformin.
- Stabil diabetesbehandling siste 3 måneder: metformindose uendret. HbA1c ikke kjent for å ha endret seg med >0,5 % over 3 måneder.
- kaukasisk
- Mann
- 40-65 år (inklusive)
- HbA1c 7,5–9,5 % (inklusive)
- BMI 27-40 kg/m2 (inkludert)
- Kan og er villig til selv å administrere placebo/lixisenatid-injeksjon
- Kan og er villig til å utføre selv-blodsukkermåling.
- Kan og er villig til å bruke et kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS) i 3 dager
Ekskluderingskriterier:
- Personer behandlet med insulin, orale hypoglykemiske midler (OHA) (annet enn metformin), insulinsekretagoger eller tiazolidindioner (TZDs)
- En historie med tung alkoholbruk (>12 til 15 g alkohol per dag)
Arteriopati
- Anamnese med betydelig koronararteriesykdom (myokardinfarkt, kirurgisk eller perkutan [ballong og/eller stent] koronar revaskulariseringsprosedyre, eller koronar angiografi som viser minst én stenose ≥ 50 % i en større epikardial arterie eller grenkar)
Iskemisk cerebrovaskulær sykdom, inkludert:
- Historie med iskemisk hjerneslag.
- Anamnese med carotis arteriell sykdom dokumentert ved ≥ 50 % stenose dokumentert ved carotis ultralyd, magnetisk resonanstomografi eller angiografi, med eller uten nevrologiske følgetilstander.
- Aterosklerotisk perifer arteriell sykdom, som dokumentert av amputasjonshistorie på grunn av vaskulær sykdom; historie med kirurgisk eller perkutan revaskulariseringsprosedyre; nåværende symptomer på claudicatio intermittens bekreftet av en ankel-brachial trykkindeks mindre enn 0,9
- Leversykdom: alanintransaminase (ALT) >3 ganger øvre normalgrense (ULN)
- Nyresykdom: estimert glomerulær filtrasjonshastighet (Cockroft-Gault-ligning) mindre enn 40 ml/minutt.
- Personer som får fibrater eller vektreduserende legemidler
- Psykisk uførhet
- Uvilje eller en språkbarriere som hindrer tilstrekkelig forståelse eller samarbeid
- Fastende plasmatriglyserider >4,0 mmol/l
- Systolisk blodtrykk >160 mmHg ved 2 anledninger, målt med minst 10 minutters mellomrom
- Screening av amylase og/eller lipase > 3 ganger ULN eller P-calcitonin ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Personlig eller umiddelbar familiehistorie med medullær skjoldbruskkjertelkreft (MTC) eller genetisk tilstand som disponerer for MTC (f.eks. multiple endokrine neoplasisyndromer).
- Historie med uforklarlig pankreatitt, kronisk pankreatitt, pankreatektomi.
- Enhver mage/gastrisk kirurgi annet enn mindre endoskopiske prosedyrer som magesårinjeksjon
- Allergisk reaksjon på enhver GLP-1-reseptoragonist eller mot metakresol.
- Klinisk relevant historie med gastrointestinal sykdom assosiert med langvarig kvalme og oppkast.
- Nåværende røykere
- Forsøksperson registrert i en annen eksperimentell protokoll som involverer bruk av et undersøkelsesmiddel eller -utstyr
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Annen
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo for lixisenatid leveres som grønn og lilla fargede engangspenninjektorer som inneholder 3 mL av en steril vandig løsning.
|
Lixisenatid og placebo regnes som forsøksmedisin (IMP). Metformin anses ikke som et undersøkelsesprodukt, men samtidig tillatte antidiabetiske medisiner. Lixisenatid leveres som ferdigfylt engangspenn for subkutan injeksjon: 10mcg Lixisenatid grønne penner; 20 mcg Lixisenatid lilla penner. Dosetitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dager, 20 mcg i 14 dager.
Andre navn:
Placebo for lixisenatid leveres som grønn og lilla fargede engangspenninjektorer som inneholder 3 mL av en steril vandig løsning.
|
|
Eksperimentell: Lixisenatid
Lixisenatid og placebo regnes som forsøksmedisin (IMP). Metformin anses ikke som et undersøkelsesprodukt, men samtidig tillatte antidiabetiske medisiner. Lixisenatid leveres som ferdigfylt engangspenn for subkutan injeksjon: 10mcg Lixisenatid grønne penner; 20 mcg Lixisenatid lilla penner. Dosetitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dager, 20 mcg i 14 dager. |
Lixisenatid og placebo regnes som forsøksmedisin (IMP). Metformin anses ikke som et undersøkelsesprodukt, men samtidig tillatte antidiabetiske medisiner. Lixisenatid leveres som ferdigfylt engangspenn for subkutan injeksjon: 10mcg Lixisenatid grønne penner; 20 mcg Lixisenatid lilla penner. Dosetitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dager, 20 mcg i 14 dager.
Andre navn:
Placebo for lixisenatid leveres som grønn og lilla fargede engangspenninjektorer som inneholder 3 mL av en steril vandig løsning.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Postprandial glukosekinetikk
Tidsramme: To år
|
Studien er en dobbeltblind cross-over-studie som sammenligner placebo-injeksjon med lixisenatid-injeksjon.
Resultatene vil ikke bli kjent før etterforskeren er avblindet.
En intravenøs infusjon av [6,6 2H2] glukose vil muliggjøre kvantifisering av endogen leverglukoseproduksjon, mens tilsetning av [U13C] glukose til et blandet måltid vil muliggjøre beregning av bidraget av måltidsderivert glukose til postprandial glukose.
Anrikning av plasmaprøver med 2H2 glukose og 13C glukose vil bli målt ved gasskromatografi massespektroskopi (GCMS).
Glukoseopptak i løpet av den postprandiale perioden vil da bli bestemt fra disse målene for glukoseproduksjon og glukosekonsentrasjonen på hvert tidspunkt.
I løpet av denne studien vil gastrisk tømming bli målt ved oral administrering av 1000mg acetaminophen.
|
To år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kinetikk for postprandiale og intestinale triglyseridrike lipoproteiner (TRL).
Tidsramme: To år
|
Triglyseridkinetikk i TRL-er vil bli målt ved intravenøs injeksjon av isotopisk merket glyserol som vil bli inkorporert i begynnende triglyseridmolekyler som deretter inkorporeres i TRL-partikler (endogen vei) og oral administrering av 13C-triolein som vil bli inkorporert som fettsyrer og deretter i triglyserid. bli integrert i lipoproteinpartikler (eksogen vei).
Studien bruker en fôringsprotokoll som opprettholder en stabil triglyseridkonsentrasjon gjennom hele studien.
Gjentatte blodprøver vil bli tatt over mange timer etter administrering av sporstoffene.
Hepatisk TRL (apoB-100) vil bli separert fra intestinal TRL (ApoB48) ved hjelp av en immunoaffinitetsmetode.
Måling av glyserol- og 13C-oleatanrikningene av triglyseridet isolert fra lipoproteiner, vil tillate beregning av produksjons- og clearancehastigheter av triglyserider i både lever- og tarm-TRL.
|
To år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Post heparin lipoprotein lipase aktivitet
Tidsramme: To år
|
Det vil bli tatt en basalprøve. Deretter vil et heparin bli administrert med 50 IE/kg. en ny blodprøve vil bli tatt 15 minutter med heparininjeksjon. Pre- og postheparinlipaseaktivitet i plasma vil bli målt ved bruk av et kommersielt tilgjengelig sett. Både forbedret β-cellefunksjon og insulinfølsomhet kan føre til en økning i LPL-aktivitet, noe som øker clearance av TRL fra sirkulasjonen. Forbedret insulinfølsomhet vil redusere hepatisk TRL-syntese på grunn av direkte effekter i leveren eller indirekte ved å øke insulinfølsomheten til lipolyse, og dermed redusere fettsyretilførselen til leveren og tarmen. Sistnevnte kan også påvirke intestinal TRL-syntese. |
To år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Studieleder: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Hovedetterforsker: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Hovedetterforsker: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .