Liksisenatidi – vaikutukset glukoosi- ja lipidien aineenvaihduntaan tyypin 2 diabeteksessa
Liksisenatidin vaikutus aterian jälkeiseen lipidi- ja glukoosiaineenvaihduntaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes
Glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) -analogit ovat uusi hoitomuoto tyypin 2 diabetekselle, joilla on viime aikoina osoitettu olevan suotuisia vaikutuksia painoon, glukoositasapainoon ja aterian jälkeisiin triglyseridipitoisuuksiin. Aterian jälkeinen hypertriglyseridemia, joka liittyy kohonneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin, on tyypin 2 diabeteksen ominaisuus. Hypertriglyseridemia johtuu liiallisesta triglyseridirikkaista lipoproteiineista (TRL), jotka koostuvat maksan syntetisoimista erittäin pienitiheyksisistä lipoproteiineista (VLDL), jotka sisältävät korkeamman molekyylipainoisen apolipoproteiiniB:n (apoB), apoB-100:n ja kylomikroneja, jotka syntetisoituvat. suolistossa vastauksena ravinnon rasvan saamiseen ja sisältävät apoB:n alhaisemman molekyylipainon muotoa, apoB-48:a. Tuore tutkimus on osoittanut, että GLP-1-reseptorin signalointia tarvitaan aterian jälkeisen lipoproteiinisynteesin ja -erityksen säätelyyn hamstereissa ja hiirissä. GLP-1:n osoitettiin vähentävän apoB-48 TRL:n tuotantoa, kun taas GLP-1-reseptorin antagonisti lisäsi apoB-48 TRL:n tuotantoa.
Tässä tutkimuksessa tutkitaan GLP-1-analogin liksisenatidin vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna kaksoissokkoutetussa ristikkäistutkimuksessa aterian jälkeiseen triglyseridien aineenvaihduntaan 12 tyypin 2 diabetespotilaalla. Kylomikronien ja VLDL:n tuotanto- ja puhdistumanopeudet mitataan toistuvassa ateriatutkimuksessa merkitsemällä apoB-100 ja apoB-48 sekä merkitsemällä triglyseridit käyttämällä stabiileja isotooppimenetelmiä. Glukoosivirtausta vasteena sekoitettuun nestemäiseen ateriaan tutkitaan myös käyttämällä stabiilien isotooppimenetelmiä. Mahalaukun tyhjeneminen ja hepariinin jälkeinen LPL-aktiivisuus mitataan.
Hypoteesi on, että i] liksisenatidi alentaa aterian jälkeistä glykemiaa johtuen endogeenisen glukoosin tuotannon vähenemisestä ja perifeeristen kudosten glukoosin puhdistuman lisääntymisestä insuliiniherkkyyden paranemisen seurauksena.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
GLP-1-analogit ovat uusi hoitomuoto tyypin 2 diabetekselle, jolla on viime aikoina osoitettu olevan suotuisia vaikutuksia painoon, sokeritasapainoon ja aterian jälkeisiin triglyseridipitoisuuksiin. Aterian jälkeinen hypertriglyseridemia, joka liittyy kohonneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin, on tyypin 2 diabeteksen ominaisuus. Hypertriglyseridemia johtuu liiallisesta triglyseridirikkaista lipoproteiineista (TRL), jotka koostuvat maksan syntetisoimista erittäin pienitiheyksisistä lipoproteiineista (VLDL), jotka sisältävät korkeamman molekyylipainoisen apolipoproteiiniB:n (apoB), apoB-100:n ja kylomikroneja, jotka syntetisoituvat. suolistossa vastauksena ravinnon rasvan saamiseen ja sisältävät apoB:n alhaisemman molekyylipainon muotoa, apoB-48:a. Tuore tutkimus on osoittanut, että GLP-1-reseptorin signalointia tarvitaan aterian jälkeisen lipoproteiinisynteesin ja -erityksen säätelyyn hamstereissa ja hiirissä. GLP-1:n osoitettiin vähentävän apoB-48 TRL:n tuotantoa, kun taas GLP-1-reseptorin antagonisti lisäsi apoB-48 TRL:n tuotantoa.
Tässä tutkimuksessa tutkitaan GLP-1-analogin liksisenatidin vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna kaksoissokkoutetussa ristikkäistutkimuksessa aterian jälkeiseen triglyseridien aineenvaihduntaan 12 tyypin 2 diabetespotilaalla. Kylomikronien ja VLDL:n tuotanto- ja puhdistumanopeudet mitataan toistuvassa ateriatutkimuksessa (käynnit 4 ja 8) merkitsemällä apoB-100 ja apoB-48 1-13C-leusiinilla (infuusio 8 tuntia) ja merkitsemällä triglyseridit [1,1 ,2,3,3-2H5]glyseroli (bolusinjektiona) ja 13C-trioleiini. Verinäytteitä otetaan 4 tunnin ajan ennen 8 tunnin isotooppiinfuusion aikana apoB-100:n ja apoB-48:n rikastumisen mittaamiseksi 1-13C-leusiinilla kaasukromatografisen massaspektrometrian avulla.
Käynnillä 3 ja 7 tutkitaan glukoosivirtaa U-13C-glukoosia sisältävän seka-nesteaterian seurauksena. Endogeeninen glukoosin tuotanto mitataan myös infusoimalla [6,6-2H2]-glukoosia 6 tunnin ajan.
Mahalaukun tyhjeneminen mitataan asetaminofeenin (1000 mg) imeytymisellä. Potilaat saavat myös hepariinia (50 U/kg) tutkimuksen lopussa, kun 15 minuutin kuluttua otetaan verinäyte hepariinilipoproteiinilipaasin (LPL) jälkeisen aktiivisuuden määrittämiseksi.
Tutkimuksen aikana potilaita pyydetään seuraamaan verensokeria kolmen päivän ajan jatkuvalla glukoosivalvonnalla ja täyttämään 7 päivän ruokapäiväkirja.
Hypoteesi on, että i] liksisenatidi alentaa aterian jälkeistä glykemiaa johtuen endogeenisen glukoosin tuotannon vähenemisestä ja perifeeristen kudosten glukoosin puhdistuman lisääntymisestä insuliiniherkkyyden paranemisen seurauksena.
ii] liksisenatidi vähentää aterian jälkeisiä triglyseridejä johtuen kylomikronien tuotannon vähenemisestä, mikä johtuu suorasta vaikutuksesta enterosyyttien kylomikronien kokoonpanoon, ja vähentää myös VLDL:n eritystä maksasta insuliiniherkkyyden paranemisen seurauksena.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, jotka eivät saa riittävästi hallintaa metformiinilla.
- Vakaa diabeteksen hallinta viimeisen 3 kuukauden aikana: metformiinin annos ei muutu. HbA1c:n ei tiedetä muuttuneen > 0,5 % 3 kuukauden aikana.
- Kaukasialainen
- Uros
- 40-65 vuotta (mukaan lukien)
- HbA1c 7,5–9,5 % (mukaan lukien)
- BMI 27-40 kg/m2 (mukaan lukien)
- Pystyy ja haluaa itse antaa lumelääke/liksisenatidi-injektion
- Pystyy ja haluaa suorittaa oman verensokerimittauksen.
- Pystyy ja haluaa käyttää jatkuvaa glukoosinvalvontajärjestelmää (CGMS) 3 päivän ajan
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joita hoidetaan insuliinilla, oraalisilla hypoglykeemisillä aineilla (OHA) (muilla kuin metformiinilla), millä tahansa insuliinin eritystä lisäävillä aineilla tai tiatsolidiinidioneilla (TZD)
- Runsas alkoholinkäyttö (> 12-15 g alkoholia päivässä)
Arteriopatia
- Aiempi merkittävä sepelvaltimotauti (sydäninfarkti, kirurginen tai perkutaaninen [pallo ja/tai stentti] sepelvaltimorevaskularisaatio tai sepelvaltimon angiografia, jossa on vähintään yksi ahtauma ≥ 50 % suuressa epikardiaalisessa valtimossa tai haarasuoneen)
Iskeeminen aivoverisuonitauti, mukaan lukien:
- Iskeemisen aivohalvauksen historia.
- Aiempi kaulavaltimotauti, joka on dokumentoitu kaulavaltimon ultraäänellä, magneettikuvauksella tai angiografialla dokumentoidulla ≥ 50 %:n ahtaumalla, johon liittyy tai ei ole neurologisia jälkitauteja.
- Ateroskleroottinen ääreisvaltimotauti, joka on dokumentoitu verisuonisairauden aiheuttaman amputoinnin historiassa; anamneesi kirurginen tai perkutaaninen revaskularisaatiomenettely; tämänhetkiset ajoittaisen kyynärtuman oireet, jotka vahvistetaan nilkan ja olkavarren paineindeksillä alle 0,9
- Maksasairaus: alaniinitransaminaasi (ALT) > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- Munuaissairaus: arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (Cockroft-Gault-yhtälö) alle 40 ml/min.
- Potilaat, jotka saavat fibraatteja tai painoa alentavia lääkkeitä
- Henkinen toimintakyvyttömyys
- Haluttomuus tai kielimuuri estää riittävän ymmärryksen tai yhteistyön
- Paastoplasman triglyseridit >4,0 mmol/l
- Systolinen verenpaine >160 mmHg 2 kertaa, mitattuna vähintään 10 minuutin välein
- Amylaasin ja/tai lipaasin seulonta > 3 kertaa ULN tai P-kalsitoniini ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Henkilökohtainen tai välitön suvussa esiintynyt medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC) tai geneettinen sairaus, joka altistaa MTC:lle (esim. useita endokriinisiä neoplasiaoireyhtymiä).
- Aiempi selittämätön haimatulehdus, krooninen haimatulehdus, haiman poisto.
- Kaikki maha-/vatsaleikkaukset lukuun ottamatta pieniä endoskooppisia toimenpiteitä, kuten mahahaavan injektio
- Allerginen reaktio mille tahansa GLP-1-reseptorin agonistille tai metakresolille.
- Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy pitkittynyttä pahoinvointia ja oksentelua.
- Nykyiset tupakoitsijat
- Kohde, joka on ilmoittautunut toiseen kokeeseen, joka sisältää tutkittavan lääkkeen tai laitteen käytön
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Liksisenatidin lumelääke toimitetaan vihreinä ja purppuranvärisinä kertakäyttöisinä kynäinjektioina, jotka sisältävät 3 ml steriiliä vesiliuosta.
|
Liksisenatidia ja lumelääkettä pidetään tutkimuslääkkeenä (IMP). Metformiinia ei pidetä tutkimustuotteena, mutta samanaikaisesti sallittuja diabeteslääkkeitä. Lixisenatide toimitetaan kertakäyttöisenä esitäytettynä kynänä ihonalaiseen injektioon: 10 mikrogrammaa Lixisenatide vihreät kynät; 20 mcg Lixisenatide purppurakynät. Annoksen titraus - 10 mikrogrammaa liksisenatidia 14 päivän ajan, 20 mikrogrammaa 14 päivän ajan.
Muut nimet:
Liksisenatidin lumelääke toimitetaan vihreinä ja purppuranvärisinä kertakäyttöisinä kynäinjektioina, jotka sisältävät 3 ml steriiliä vesiliuosta.
|
|
Kokeellinen: Liksisenatidi
Liksisenatidia ja lumelääkettä pidetään tutkimuslääkkeenä (IMP). Metformiinia ei pidetä tutkimustuotteena, mutta samanaikaisesti sallittuja diabeteslääkkeitä. Lixisenatide toimitetaan kertakäyttöisenä esitäytettynä kynänä ihonalaiseen injektioon: 10 mikrogrammaa Lixisenatide vihreät kynät; 20 mcg Lixisenatide purppurakynät. Annoksen titraus - 10 mikrogrammaa liksisenatidia 14 päivän ajan, 20 mikrogrammaa 14 päivän ajan. |
Liksisenatidia ja lumelääkettä pidetään tutkimuslääkkeenä (IMP). Metformiinia ei pidetä tutkimustuotteena, mutta samanaikaisesti sallittuja diabeteslääkkeitä. Lixisenatide toimitetaan kertakäyttöisenä esitäytettynä kynänä ihonalaiseen injektioon: 10 mikrogrammaa Lixisenatide vihreät kynät; 20 mcg Lixisenatide purppurakynät. Annoksen titraus - 10 mikrogrammaa liksisenatidia 14 päivän ajan, 20 mikrogrammaa 14 päivän ajan.
Muut nimet:
Liksisenatidin lumelääke toimitetaan vihreinä ja purppuranvärisinä kertakäyttöisinä kynäinjektioina, jotka sisältävät 3 ml steriiliä vesiliuosta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aterian jälkeinen glukoosin kinetiikka
Aikaikkuna: Kaksi vuotta
|
Tutkimus on kaksoissokkoutettu ristikkäistutkimus, jossa verrataan plasebo-injektiota liksisenatidin injektioon.
Tuloksia ei tiedetä ennen kuin tutkija on vapautettu.
[6,6 2H2]-glukoosin suonensisäinen infuusio mahdollistaa endogeenisen maksan glukoosin tuotannon kvantifioinnin, kun taas [U13C]-glukoosin lisääminen seka-ateriaan mahdollistaa ateriaperäisen glukoosin osuuden laskemisen aterian jälkeiseen glukoosiin.
Plasmanäytteiden rikastuminen 2H2-glukoosilla ja 13C-glukoosilla mitataan kaasukromatografisen massaspektroskopian (GCMS) avulla.
Glukoosinotto aterian jälkeisenä ajanjaksona määritetään sitten näistä glukoosin tuotannon ja glukoosipitoisuuden mittareista kullakin aikapisteellä.
Tämän tutkimuksen aikana mahalaukun tyhjenemistä mitataan antamalla suun kautta 1000 mg asetaminofeenia.
|
Kaksi vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aterian jälkeinen ja suoliston triglyseridirikkaiden lipoproteiinien (TRL) kinetiikka
Aikaikkuna: Kaksi vuotta
|
Triglyseridikinetiikka TRL:issä mitataan injektoimalla suonensisäisesti isotooppisesti leimattua glyserolia, joka liitetään syntyviin triglyseridimolekyyleihin, jotka sitten liitetään TRL-partikkeleihin (endogeeninen reitti) ja 13C-trioleiinin suun kautta, joka liitetään rasvahappoina triglyserideihin ja sitten integroitua lipoproteiinipartikkeleihin (eksogeeninen reitti).
Tutkimuksessa käytetään ruokintaprotokollaa, joka ylläpitää vakaan tilan triglyseridipitoisuutta koko tutkimuksen ajan.
Toistuvia verinäytteitä otetaan useiden tuntien ajan merkkiaineiden annon jälkeen.
Maksan TRL (apoB-100) erotetaan suolen TRL:stä (ApoB48) käyttämällä immunoaffiniteettimenetelmää.
Lipoproteiineista eristettyjen triglyseridien glyseroli- ja 13C-oleaattirikasteiden mittaaminen mahdollistaa triglyseridien tuotannon ja puhdistuman laskemisen sekä maksan että suoliston TRL-arvoissa.
|
Kaksi vuotta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hepariinin jälkeinen lipoproteiinilipaasiaktiivisuus
Aikaikkuna: Kaksi vuotta
|
Perusnäyte otetaan. Sitten hepariinia annetaan 50 IU/kg. toinen verinäyte otetaan 15 minuutin hepariiniruiskeen jälkeen. Pre- ja post-hepariinilipaasiaktiivisuus plasmassa mitataan käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa pakkausta. Sekä parantunut β-solujen toiminta että insuliiniherkkyys voivat johtaa LPL-aktiivisuuden lisääntymiseen, mikä lisää TRL:n puhdistumaa verenkierrosta. Parannettu insuliiniherkkyys vähentäisi maksan TRL-synteesiä johtuen suorista vaikutuksista maksaan tai epäsuorasti lisäämällä lipolyysin insuliiniherkkyyttä, mikä vähentää rasvahappojen kulkeutumista maksaan ja suolistoon. Jälkimmäinen voi myös vaikuttaa suoliston TRL-synteesiin. |
Kaksi vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Opintojohtaja: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Päätutkija: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Päätutkija: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .