Ликсисенатид - влияние на метаболизм глюкозы и липидов при диабете 2 типа
Влияние ликсисенатида на постпрандиальный метаболизм липидов и глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) представляют собой новое средство для лечения диабета 2 типа, недавно было показано, что они оказывают благотворное влияние на массу тела, гликемический контроль и постпрандиальные концентрации триглицеридов. Постпрандиальная гипертриглицеридемия, связанная с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, является признаком сахарного диабета 2 типа. Гипертриглицеридемия возникает из-за избытка липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL), которые состоят из липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), синтезируемых печенью, которые содержат форму аполипопротеина B с более высокой молекулярной массой (apoB), apoB-100 и хиломикроны, которые синтезируются. в кишечнике в ответ на потребление пищевого жира и содержат форму апоВ с более низкой молекулярной массой, апоВ-48. Недавнее исследование показало, что передача сигналов рецептора GLP-1 необходима для контроля постпрандиального синтеза и секреции липопротеинов у хомяков и мышей. Было показано, что GLP-1 снижает продукцию TRL апоВ-48, в то время как антагонист рецептора GLP-1 увеличивает продукцию TRL апоВ-48.
В этом исследовании будет изучено влияние аналога ГПП-1 ликсисенатида по сравнению с плацебо в двойном слепом перекрестном исследовании на постпрандиальный метаболизм триглицеридов у 12 пациентов с диабетом 2 типа. Показатели образования и клиренса хиломикронов и ЛПОНП будут измеряться в повторном исследовании приема пищи путем мечения апоВ-100 и апоВ-48, а также путем мечения триглицеридов с использованием методологии стабильных изотопов. Поток глюкозы в ответ на смешанную жидкую пищу также будет исследоваться с использованием методологии стабильных изотопов. Будут измеряться опорожнение желудка и постгепариновая активность LPL.
Гипотеза состоит в том, что ликсисенатид будет снижать постпрандиальную гликемию из-за снижения эндогенного выхода глюкозы и увеличения клиренса глюкозы периферическими тканями в результате улучшения чувствительности к инсулину.
Обзор исследования
Подробное описание
Аналоги GLP-1 представляют собой новое средство для лечения диабета 2 типа, недавно было показано, что они оказывают благотворное влияние на массу тела, гликемический контроль и постпрандиальные концентрации триглицеридов. Постпрандиальная гипертриглицеридемия, связанная с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, является признаком сахарного диабета 2 типа. Гипертриглицеридемия возникает из-за избытка липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL), которые состоят из липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), синтезируемых печенью, которые содержат форму аполипопротеина B с более высокой молекулярной массой (apoB), apoB-100 и хиломикроны, которые синтезируются. в кишечнике в ответ на потребление пищевого жира и содержат форму апоВ с более низкой молекулярной массой, апоВ-48. Недавнее исследование показало, что передача сигналов рецептора GLP-1 необходима для контроля постпрандиального синтеза и секреции липопротеинов у хомяков и мышей. Было показано, что GLP-1 снижает продукцию TRL апоВ-48, в то время как антагонист рецептора GLP-1 увеличивает продукцию TRL апоВ-48.
В этом исследовании будет изучено влияние аналога ГПП-1 ликсисенатида по сравнению с плацебо в двойном слепом перекрестном исследовании на постпрандиальный метаболизм триглицеридов у 12 пациентов с диабетом 2 типа. Показатели продукции и клиренса хиломикронов и ЛПОНП будут измеряться в повторном исследовании приема пищи (посещения 4 и 8) путем мечения апоВ-100 и апоВ-48 лейцином 1-13С (инфузия в течение 8 часов) и путем мечения триглицеридов [1,1 ,2,3,3-2H5]глицерин (в виде болюсной инъекции) и триолеин 13C. Образцы крови берут за 4 часа до вливания изотопов в течение 8 часов для измерения обогащения ароВ-100 и ароВ-48 лейцином 1-13С с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.
Во время визитов 3 и 7 будет исследоваться поток глюкозы в ответ на смешанную жидкую пищу, содержащую глюкозу U-13C. Эндогенное производство глюкозы также будет измеряться путем инфузии [6,6-2H2] глюкозы в течение 6 часов.
Опорожнение желудка будет измеряться по абсорбции ацетаминофена (1000 мг). Пациенты также будут получать гепарин (50 ЕД/кг) в конце исследования. Через 15 минут будет взят образец крови для определения активности постгепариновой липопротеинлипазы (LPL).
Во время исследования пациентов попросят контролировать уровень глюкозы в крови в течение трех дней с непрерывным мониторингом уровня глюкозы и заполнять дневник питания за 7 дней.
Гипотеза состоит в том, что ликсисенатид будет снижать постпрандиальную гликемию из-за снижения эндогенного выхода глюкозы и увеличения клиренса глюкозы периферическими тканями в результате улучшения чувствительности к инсулину.
ii] ликсисенатид будет снижать постпрандиальные триглицериды из-за уменьшения продукции хиломикронов в результате прямого воздействия на сборку хиломикронов энтероцитами, а также будет снижать секрецию ЛПОНП из печени в результате улучшения чувствительности к инсулину.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Соединенное Королевство, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Субъекты с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемым метформином.
- Стабильное ведение диабета в течение последних 3 месяцев: доза метформина не изменилась. HbA1c не изменился более чем на 0,5% за 3 месяца.
- кавказец
- Мужской
- 40-65 лет (включительно)
- HbA1c 7,5-9,5% (включительно)
- ИМТ 27-40 кг/м2 (включительно)
- Способны и готовы самостоятельно вводить инъекции плацебо/ликсисенатида
- Умеет и хочет проводить самостоятельный мониторинг уровня глюкозы в крови.
- Способен и готов носить систему непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGMS) в течение 3 дней.
Критерий исключения:
- Субъекты, получавшие инсулин, любые пероральные гипогликемические средства (ОНА) (кроме метформина), любые стимуляторы секреции инсулина или тиазолидиндионы (ТЗД)
- История злоупотребления алкоголем (> 12-15 г алкоголя в день)
Артериопатия
- Значительное заболевание коронарной артерии в анамнезе (инфаркт миокарда, хирургическая или чрескожная [баллон и/или стент] процедура реваскуляризации коронарных артерий или коронарная ангиография, показывающая по крайней мере один стеноз ≥ 50% в крупной эпикардиальной артерии или ответвлении сосуда)
Ишемическая цереброваскулярная болезнь, в том числе:
- История ишемического инсульта.
- Заболевания сонных артерий в анамнезе, подтвержденные стенозом ≥ 50 %, подтвержденным ультразвуковым исследованием сонных артерий, магнитно-резонансной томографией или ангиографией, с неврологическими последствиями или без них.
- Атеросклеротическое заболевание периферических артерий, подтвержденное ампутацией в анамнезе из-за сосудистого заболевания; история хирургической или чрескожной процедуры реваскуляризации; текущие симптомы перемежающейся хромоты, подтвержденные лодыжечно-плечевым индексом давления менее 0,9
- Заболевания печени: аланинтрансаминаза (АЛТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
- Заболевание почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (уравнение Кокрофта-Голта) менее 40 мл/мин.
- Субъекты, получающие фибраты или препараты для снижения веса
- Умственная недееспособность
- Нежелание или языковой барьер, препятствующий адекватному пониманию или сотрудничеству
- Триглицериды плазмы натощак >4,0 ммоль/л
- Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. 2 раза, измеренное с интервалом не менее 10 минут.
- Скрининг амилазы и/или липазы > 3 раз выше ВГН или Р-кальцитонина ≥20 пг/мл (5,9 пмоль/л).
- Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в личном или ближайшем семейном анамнезе или генетическое заболевание, предрасполагающее к МРЩЖ (например, синдромы множественной эндокринной неоплазии).
- В анамнезе необъяснимый панкреатит, хронический панкреатит, панкреатэктомия.
- Любые операции на желудке/желудке, кроме незначительных эндоскопических процедур, таких как инъекция пептической язвы.
- Аллергическая реакция на любой агонист рецептора ГПП-1 или на метакрезол.
- Клинически значимое заболевание желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанное с длительной тошнотой и рвотой.
- Текущие курильщики
- Субъект зарегистрирован в другом экспериментальном протоколе, который включает использование исследуемого препарата или устройства.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо для ликсисенатида поставляется в виде одноразовых шприц-ручек зеленого и фиолетового цвета, содержащих 3 мл стерильного водного раствора.
|
Ликсисенатид и плацебо считаются исследуемым лекарственным средством (ИЛП). Метформин считается не исследуемым продуктом, а разрешенным сопутствующим противодиабетическим препаратом. Ликсисенатид поставляется в виде предварительно заполненной одноразовой ручки для подкожных инъекций: зеленые ручки ликсисенатида 10 мкг; 20 мкг Ликсисенатида фиолетовые ручки. Титрование дозы – 10 мкг ликсисенатида в течение 14 дней, 20 мкг в течение 14 дней.
Другие имена:
Плацебо для ликсисенатида поставляется в виде одноразовых шприц-ручек зеленого и фиолетового цвета, содержащих 3 мл стерильного водного раствора.
|
|
Экспериментальный: Ликсисенатид
Ликсисенатид и плацебо считаются исследуемым лекарственным средством (ИЛП). Метформин считается не исследуемым продуктом, а разрешенным сопутствующим противодиабетическим препаратом. Ликсисенатид поставляется в виде предварительно заполненной одноразовой ручки для подкожных инъекций: зеленые ручки ликсисенатида 10 мкг; 20 мкг Ликсисенатида фиолетовые ручки. Титрование дозы – 10 мкг ликсисенатида в течение 14 дней, 20 мкг в течение 14 дней. |
Ликсисенатид и плацебо считаются исследуемым лекарственным средством (ИЛП). Метформин считается не исследуемым продуктом, а разрешенным сопутствующим противодиабетическим препаратом. Ликсисенатид поставляется в виде предварительно заполненной одноразовой ручки для подкожных инъекций: зеленые ручки ликсисенатида 10 мкг; 20 мкг Ликсисенатида фиолетовые ручки. Титрование дозы – 10 мкг ликсисенатида в течение 14 дней, 20 мкг в течение 14 дней.
Другие имена:
Плацебо для ликсисенатида поставляется в виде одноразовых шприц-ручек зеленого и фиолетового цвета, содержащих 3 мл стерильного водного раствора.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Постпрандиальная кинетика глюкозы
Временное ограничение: Два года
|
Исследование представляет собой двойное слепое перекрестное исследование, сравнивающее инъекцию плацебо с инъекцией ликсисенатида.
Результаты не будут известны, пока следователь не будет снят с ослепления.
Внутривенное вливание [6,6 2H2] глюкозы позволит количественно оценить эндогенный выход глюкозы печенью, а добавление [U13C] глюкозы к смешанной пище позволит рассчитать вклад глюкозы, полученной из пищи, в постпрандиальную глюкозу.
Обогащение образцов плазмы глюкозой 2H2 и глюкозой 13C будет измеряться с помощью газовой хроматографии и масс-спектроскопии (ГХМС).
Поглощение глюкозы в постпрандиальный период затем будет определяться по этим показателям выхода глюкозы и концентрации глюкозы в каждый момент времени.
Во время этого исследования опорожнение желудка будет измеряться при пероральном приеме 1000 мг ацетаминофена.
|
Два года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Постпрандиальная и кишечная кинетика липопротеинов, богатых триглицеридами (TRL)
Временное ограничение: Два года
|
Кинетика триглицеридов в TRL будет измеряться внутривенной инъекцией меченого изотопами глицерина, который будет включен в зарождающиеся молекулы триглицеридов, которые затем будут включены в частицы TRL (эндогенный путь), и пероральным введением триолеина 13C, который будет включен в виде жирных кислот в триглицериды, а затем интегрируются в липопротеиновые частицы (экзогенный путь).
В исследовании используется протокол кормления, который поддерживает постоянную концентрацию триглицеридов на протяжении всего исследования.
Повторные образцы крови будут взяты через много часов после введения индикаторов.
Печеночный TRL (apoB-100) будет отделен от кишечного TRL (ApoB48) с использованием иммуноаффинного метода.
Измерение обогащения триглицеридов, выделенных из липопротеинов, глицерином и олеатом 13C позволит рассчитать скорость продукции и клиренса триглицеридов как в печеночных, так и в кишечных TRL.
|
Два года
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Постгепариновая активность липопротеинлипазы
Временное ограничение: Два года
|
Будет взят базальный образец. Затем вводят гепарин в дозе 50 МЕ/кг. еще один образец крови будет взят через 15 минут после инъекции гепарина. Активность липазы до и после введения гепарина в плазме будет измеряться с использованием имеющегося в продаже набора. Как улучшенная функция β-клеток, так и чувствительность к инсулину могут привести к увеличению активности LPL, увеличивая клиренс TRL из кровотока. Улучшенная чувствительность к инсулину может снизить синтез TRL в печени из-за прямого воздействия на печень или косвенно за счет повышения чувствительности к инсулину липолиза, тем самым уменьшая доставку жирных кислот в печень и кишечник. Последнее может также влиять на синтез TRL в кишечнике. |
Два года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Директор по исследованиям: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Главный следователь: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Главный следователь: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .