Lixisenatid-effekterna på glukos och lipidmetabolism vid typ 2-diabetes
Effekten av Lixisenatid på postprandial lipid- och glukosmetabolism hos patienter med typ 2-diabetes
Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analoger är en ny behandling för typ 2-diabetes, som nyligen har visat sig ha gynnsamma effekter på vikt, glykemisk kontroll och postprandiala triglyceridkoncentrationer. Postprandial hypertriglyceridemi, som är förknippad med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, är ett kännetecken för typ 2-diabetes. Hypertriglyceridemi beror på överskott av triglyceridrika lipoproteiner (TRL) som består av lipoproteiner med mycket låg densitet, (VLDL) som syntetiseras av levern som innehåller den högre molekylviktsformen av apolipoproteinB (apoB), apoB-100 och chylomikroner som syntetiseras i tarmen som svar på ett intag av dietfett och innehåller den lägre molekylviktsformen av apoB, apoB-48. En nyligen genomförd studie har visat att GLP-1-receptorsignalering krävs för kontroll av postprandial lipoproteinsyntes och sekretion hos hamstrar och möss. GLP-1 visades minska produktionen av apoB-48 TRL medan en GLP-1-receptorantagonist ökade produktionen av apoB-48 TRL.
Denna studie kommer att undersöka effekten av GLP-1-analogen lixisenatid jämfört med placebo, i en dubbelblind crossover-studie, på postprandial triglyceridmetabolism hos 12 patienter med typ 2-diabetes. Chylomikron och VLDL produktion och clearance kommer att mätas i en upprepad måltidsstudie genom att märka apoB-100 och apoB-48 och genom att märka triglycerider med hjälp av stabil isotopmetodik. Glukosflöde som svar på en blandad flytande måltid kommer också att undersökas med hjälp av stabil isotopmetodik. Magtömning och postheparin LPL-aktivitet kommer att mätas.
Hypotesen är att i] lixisenatid kommer att sänka postprandial glykemi på grund av en minskning av endogen glukosproduktion och en ökning av glukosclearance av perifera vävnader som ett resultat av en förbättring av insulinkänsligheten.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
GLP-1-analoger är en ny behandling för typ 2-diabetes, som nyligen har visat sig ha gynnsamma effekter på vikt, glykemisk kontroll och postprandiala triglyceridkoncentrationer. Postprandial hypertriglyceridemi, som är förknippad med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, är ett kännetecken för typ 2-diabetes. Hypertriglyceridemi beror på överskott av triglyceridrika lipoproteiner (TRL) som består av lipoproteiner med mycket låg densitet, (VLDL) som syntetiseras av levern som innehåller den högre molekylviktsformen av apolipoproteinB (apoB), apoB-100 och chylomikroner som syntetiseras i tarmen som svar på ett intag av dietfett och innehåller den lägre molekylviktsformen av apoB, apoB-48. En nyligen genomförd studie har visat att GLP-1-receptorsignalering krävs för kontroll av postprandial lipoproteinsyntes och sekretion hos hamstrar och möss. GLP-1 visades minska produktionen av apoB-48 TRL medan en GLP-1-receptorantagonist ökade produktionen av apoB-48 TRL.
Denna studie kommer att undersöka effekten av GLP-1-analogen lixisenatid jämfört med placebo, i en dubbelblind crossover-studie, på postprandial triglyceridmetabolism hos 12 patienter med typ 2-diabetes. Chylomikron och VLDL produktion och clearance kommer att mätas i en upprepad måltidsstudie (besök 4 och 8) genom att märka apoB-100 och apoB-48 med 1-13C leucin (infusion i 8 timmar) och genom att märka triglycerider med [1,1 ,2,3,3-2H5]glycerol (som en bolusinjektion) och 13C triolein. Blodprover kommer att tas under 4 timmar före den 8 timmar långa isotopinfusionen för att mäta anrikningen av apoB-100 och apoB-48 med 1-13C leucin genom gaskromatografimasspektrometri.
Vid besök 3 och 7 kommer glukosflödet som svar på en blandad flytande måltid innehållande U-13C-glukos att undersökas. Endogen glukosproduktion kommer också att mätas genom infusion av [6,6-2H2] glukos under 6 timmar.
Magtömning kommer att mätas genom absorption av acetaminofen (1000 mg). Patienterna kommer också att få heparin (50 U/kg) i slutet av studien efter 15 minuter kommer ett blodprov att tas för att bestämma aktiviteten efter heparinlipoproteinlipas (LPL).
Under studien kommer patienterna att uppmanas att övervaka sitt blodsocker under tre dagar med kontinuerlig glukosövervakning och att fylla i en 7-dagars matdagbok.
Hypotesen är att i] lixisenatid kommer att sänka postprandial glykemi på grund av en minskning av endogen glukosproduktion och en ökning av glukosclearance av perifera vävnader som ett resultat av en förbättring av insulinkänsligheten.
ii] lixisenatid kommer att minska postprandiala triglycerider på grund av en minskning av kylomikronproduktionen som ett resultat av en direkt effekt på enterocytkylomikronsammansättningen och kommer också att minska VLDL-utsöndringen från levern som ett resultat av en förbättring av insulinkänsligheten.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Surrey
-
Guildford, Surrey, Storbritannien, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med typ 2-diabetes som inte kontrolleras tillräckligt av metformin.
- Stabil diabeteshantering under de senaste 3 månaderna: metformindosen oförändrad. Det är inte känt att HbA1c har förändrats med >0,5 % under 3 månader.
- kaukasiska
- Manlig
- 40-65 år (inklusive)
- HbA1c 7,5–9,5 % (inklusive)
- BMI 27-40 kg/m2 (inklusive)
- Kan och vill själv administrera placebo/lixisenatid-injektion
- Kan och vill utföra självblodsockermätning.
- Kan och vill bära ett kontinuerligt glukosövervakningssystem (CGMS) i 3 dagar
Exklusions kriterier:
- Patienter som behandlats med insulin, eventuella orala hypoglykemiska medel (OHA) (andra än metformin), någon insulinsekretagog eller tiazolidindioner (TZD)
- En historia av kraftig alkoholanvändning (>12 till 15 g alkohol per dag)
Arteriopati
- Anamnes med betydande kranskärlssjukdom (hjärtinfarkt, kirurgisk eller perkutan [ballong och/eller stent] koronar revaskulariseringsprocedur, eller kranskärlsangiografi som visar minst en stenos ≥ 50 % i en större epikardiell artär eller grenkärl)
Ischemisk cerebrovaskulär sjukdom, inklusive:
- Historik av ischemisk stroke.
- Historik av carotisartärsjukdom dokumenterad av ≥ 50 % stenos dokumenterad med carotis ultraljud, magnetisk resonanstomografi eller angiografi, med eller utan neurologiska följdsjukdomar.
- Aterosklerotisk perifer arteriell sjukdom, som dokumenterats av amputationshistorik på grund av vaskulär sjukdom; historia av kirurgisk eller perkutan revaskulariseringsprocedur; aktuella symtom på claudicatio intermittens bekräftas av ett ankel-armtrycksindex mindre än 0,9
- Leversjukdom: alanintransaminas (ALT) >3 gånger övre normalgräns (ULN)
- Njursjukdom: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (Cockroft-Gault-ekvationen) mindre än 40 ml/minut.
- Försökspersoner som får fibrater eller viktreducerande läkemedel
- Psykisk oförmåga
- Ovilja eller en språkbarriär som hindrar adekvat förståelse eller samarbete
- Fastande plasmatriglycerider >4,0 mmol/l
- Systoliskt blodtryck >160 mmHg vid 2 tillfällen, uppmätt med minst 10 minuters mellanrum
- Screening av amylas och/eller lipas > 3 gånger ULN eller P-kalcitonin ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
- Personlig eller omedelbar familjehistoria av medullär sköldkörtelcancer (MTC) eller genetiskt tillstånd som predisponerar för MTC (t. multipla endokrina neoplasisyndrom).
- Historik av oförklarad pankreatit, kronisk pankreatit, pankreatektomi.
- Eventuella mag-/magkirurgiska ingrepp förutom mindre endoskopiska ingrepp såsom magsårsinjektion
- Allergisk reaktion mot någon GLP-1-receptoragonist eller mot metakresol.
- Kliniskt relevant historia av gastrointestinala sjukdomar i samband med långvarigt illamående och kräkningar.
- Aktuella rökare
- Försöksperson inskriven i ett annat experimentellt protokoll som involverar användningen av ett prövningsläkemedel eller apparat
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Placebo
Placebo för lixisenatid tillhandahålls som gröna och lila färgade injektionspennor för engångsbruk som innehåller 3 ml av en steril vattenlösning.
|
Lixisenatid och placebo anses vara prövningsläkemedel (IMP). Metformin anses inte vara en prövningsprodukt men samtidigt tillåtna antidiabetiska läkemedel. Lixisenatid levereras som förfylld engångspenna för subkutan injektion: 10 mcg Lixisenatid gröna pennor; 20 mcg Lixisenatid lila pennor. Dostitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dagar, 20 mcg i 14 dagar.
Andra namn:
Placebo för lixisenatid tillhandahålls som gröna och lila färgade injektionspennor för engångsbruk som innehåller 3 ml av en steril vattenlösning.
|
|
Experimentell: Lixisenatid
Lixisenatid och placebo anses vara prövningsläkemedel (IMP). Metformin anses inte vara en prövningsprodukt men samtidigt tillåtna antidiabetiska läkemedel. Lixisenatid levereras som förfylld engångspenna för subkutan injektion: 10 mcg Lixisenatid gröna pennor; 20 mcg Lixisenatid lila pennor. Dostitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dagar, 20 mcg i 14 dagar. |
Lixisenatid och placebo anses vara prövningsläkemedel (IMP). Metformin anses inte vara en prövningsprodukt men samtidigt tillåtna antidiabetiska läkemedel. Lixisenatid levereras som förfylld engångspenna för subkutan injektion: 10 mcg Lixisenatid gröna pennor; 20 mcg Lixisenatid lila pennor. Dostitrering-10 mcg Lixisenatid i 14 dagar, 20 mcg i 14 dagar.
Andra namn:
Placebo för lixisenatid tillhandahålls som gröna och lila färgade injektionspennor för engångsbruk som innehåller 3 ml av en steril vattenlösning.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Postprandial glukoskinetik
Tidsram: Två år
|
Studien är en dubbelblind cross-over-studie som jämför placebo-injektion med lixisenatid-injektion.
Resultaten kommer inte att bli kända förrän utredaren har avblindats.
En intravenös infusion av [6,6 2H2] glukos kommer att möjliggöra kvantifiering av endogen leverglukosproduktion medan tillsats av [U13C] glukos till en blandad måltid kommer att möjliggöra beräkningen av bidraget av glukos från måltid till postprandial glukos.
Anrikning av plasmaprover med 2H2-glukos och 13C-glukos kommer att mätas med gaskromatografimasspektroskopi (GCMS).
Glukosupptaget under den postprandiala perioden kommer sedan att bestämmas från dessa mått på glukosproduktionen och glukoskoncentrationen vid varje tidpunkt.
Under denna studie kommer magtömningen att mätas genom oral administrering av 1000 mg paracetamol.
|
Två år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Postprandial och intestinal triglyceridrika lipoproteinkinetik (TRL).
Tidsram: Två år
|
Triglyceridkinetiken i TRL kommer att mätas genom intravenös injektion av isotopiskt märkt glycerol som kommer att införlivas i begynnande triglyceridmolekyler som sedan införlivas i TRL-partiklar (endogen väg) och oral administrering av 13C-triolein som kommer att införlivas som fettsyror och sedan i triglycerider integreras i lipoproteinpartiklar (exogen väg).
Studien använder ett matningsprotokoll som upprätthåller en stabil triglyceridkoncentration under hela studien.
Upprepade blodprover kommer att tas under många timmar efter administrering av spårämnena.
Hepatisk TRL (apoB-100) kommer att separeras från intestinal TRL (ApoB48) med hjälp av en immunaffinitetsmetod.
Genom att mäta glycerol- och 13C-oleatberikningarna av triglyceriden som isolerats från lipoproteiner kommer det att möjliggöra beräkning av produktionen och clearancehastigheten av triglycerider i både lever- och tarm-TRL.
|
Två år
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Post-heparin lipoprotein lipasaktivitet
Tidsram: Två år
|
Ett basalprov kommer att tas. Sedan kommer ett heparin att administreras med 50 IE/kg. ytterligare ett blodprov kommer att tas 15 minuter med heparininjektion. Pre- och post-heparinlipasaktivitet i plasma kommer att mätas med användning av ett kommersiellt tillgängligt kit. Både förbättrad β-cellsfunktion och insulinkänslighet kan leda till en ökning av LPL-aktivitet, vilket ökar clearance av TRL från cirkulationen. Förbättrad insulinkänslighet skulle minska TRL-syntesen i levern på grund av direkta effekter på levern eller indirekt genom att öka insulinkänsligheten vid lipolys, vilket minskar leveransen av fettsyror till levern och tarmen. Det senare kan också påverka TRL-syntesen i tarmen. |
Två år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- Studierektor: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- Huvudutredare: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- Huvudutredare: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .