Lixisenatide - 제2형 당뇨병에서 포도당과 지질 대사에 미치는 영향
제2형 당뇨병 환자의 식후 지질 및 포도당 대사에 대한 Lixisenatide의 효과
GLP-1(Glucagon-like-peptide-1) 유사체는 최근 체중, 혈당 조절 및 식후 트리글리세라이드 농도에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀진 제2형 당뇨병에 대한 새로운 치료법입니다. 심혈관 질환의 위험 증가와 관련된 식후 고중성지방혈증은 제2형 당뇨병의 특징입니다. 고중성지방혈증은 아포지단백B(apoB), apoB-100 및 합성되는 킬로미크론의 고분자량 형태를 포함하는 간에서 합성되는 초저밀도 지단백(VLDL)으로 구성된 과도한 트리글리세라이드가 풍부한 지단백(TRL)으로 인해 발생합니다. 식이 지방 섭취에 대한 반응으로 장에서 저분자량 형태의 apoB인 apoB-48을 포함합니다. 최근 연구에 따르면 GLP-1 수용체 신호전달은 햄스터와 생쥐의 식후 지단백질 합성 및 분비 조절에 필요합니다. GLP-1은 apoB-48 TRL 생성을 감소시키는 반면 GLP-1 수용체 길항제는 apoB-48 TRL 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.
이 연구는 제2형 당뇨병 환자 12명의 식후 중성 지방 대사에 대한 이중 맹검 교차 연구에서 위약과 비교하여 GLP-1 유사체 릭시세나타이드의 효과를 조사할 것입니다. 카일로미크론 및 VLDL 생산 및 청소율은 apoB-100 및 apoB-48을 라벨링하고 안정 동위원소 방법론을 사용하여 트리글리세리드를 라벨링하여 반복 식사 연구에서 측정될 것입니다. 혼합 유체 식사에 반응하는 포도당 플럭스도 안정 동위 원소 방법론을 사용하여 조사됩니다. 위 배출 및 헤파린 후 LPL 활동이 측정됩니다.
가설은 i] lixisenatide가 내인성 포도당 출력의 감소와 인슐린 감수성의 개선으로 말초 조직에 의한 포도당 청소율의 증가로 인해 식후 혈당을 낮출 것이라는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
GLP-1 유사체는 최근 체중, 혈당 조절 및 식후 트리글리세리드 농도에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀진 제2형 당뇨병에 대한 새로운 치료법입니다. 심혈관 질환의 위험 증가와 관련된 식후 고중성지방혈증은 제2형 당뇨병의 특징입니다. 고중성지방혈증은 아포지단백B(apoB), apoB-100 및 합성되는 킬로미크론의 고분자량 형태를 포함하는 간에서 합성되는 초저밀도 지단백(VLDL)으로 구성된 과도한 트리글리세라이드가 풍부한 지단백(TRL)으로 인해 발생합니다. 식이 지방 섭취에 대한 반응으로 장에서 저분자량 형태의 apoB인 apoB-48을 포함합니다. 최근 연구에 따르면 GLP-1 수용체 신호전달은 햄스터와 생쥐의 식후 지단백질 합성 및 분비 조절에 필요합니다. GLP-1은 apoB-48 TRL 생성을 감소시키는 반면 GLP-1 수용체 길항제는 apoB-48 TRL 생성을 증가시키는 것으로 나타났다.
이 연구는 제2형 당뇨병 환자 12명의 식후 중성 지방 대사에 대한 이중 맹검 교차 연구에서 위약과 비교하여 GLP-1 유사체 릭시세나타이드의 효과를 조사할 것입니다. 킬로미크론 및 VLDL 생산 및 청소율은 apoB-100 및 apoB-48을 1-13C 류신(8시간 동안 주입)으로 라벨링하고 트리글리세리드를 [1,1 ,2,3,3-2H5 ]글리세롤(볼루스 주입) 및 13C 트리올레인. 가스 크로마토그래피 질량 분석법에 의해 1-13C 류신으로 apoB-100 및 apoB-48의 강화를 측정하기 위해 8시간 동위원소 주입 동안 혈액 샘플을 4시간 동안 채취할 것입니다.
방문 3 및 7에서, U-13C 글루코스를 함유하는 혼합 유체 식사에 반응하는 글루코스 플럭스가 조사될 것이다. 내인성 포도당 생산은 또한 [6,6-2H2] 포도당을 6시간 동안 주입하여 측정됩니다.
위 배출은 아세트아미노펜(1000mg) 흡수로 측정됩니다. 환자는 연구 종료 후 15분 후 헤파린(50U/kg)을 투여받게 되며, 헤파린 후 지단백 리파제(LPL) 활성도를 측정하기 위해 혈액 샘플을 채취합니다.
연구 동안 환자는 지속적인 포도당 모니터링으로 3일 동안 혈당을 모니터링하고 7일 음식 일기를 작성하도록 요청받을 것입니다.
가설은 i] lixisenatide가 내인성 포도당 출력의 감소와 인슐린 감수성의 개선으로 말초 조직에 의한 포도당 청소율의 증가로 인해 식후 혈당을 낮출 것이라는 것입니다.
ii] lixisenatide는 enterocyte chylomicron assembly에 대한 직접적인 영향의 결과로 chylomicron 생성 감소로 인해 식후 트리글리세리드를 감소시키고 또한 인슐린 감수성 개선의 결과로 간에서 VLDL 분비를 감소시킵니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Surrey
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Guildford, Surrey, 영국, GU2 7WG
- University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 메트포르민으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자.
- 지난 3개월 동안 안정적인 당뇨병 관리: 메트포르민 용량 변경 없음. HbA1c는 3개월 동안 0.5% 이상 변화하지 않은 것으로 알려져 있습니다.
- 코카서스 사람
- 남성
- 40-65세(포함)
- HbA1c 7.5-9.5%(포함)
- BMI 27-40kg/m2(포함)
- 위약/릭시세나타이드 주사를 자가 투여할 수 있고 의향이 있음
- 자가 혈당 모니터링을 수행할 수 있고 수행할 의향이 있습니다.
- CGMS(Continuous Glucose Monitoring System)를 3일 동안 착용할 수 있고 착용할 의지가 있는 자
제외 기준:
- 인슐린, 경구 혈당 강하제(OHA)(메트포르민 제외), 인슐린 분비 촉진제 또는 티아졸리딘디온(TZD)으로 치료받은 대상
- 과도한 알코올 사용 이력(하루에 >12~15g의 알코올)
동맥병증
- 중대한 관상동맥 질환의 병력(심근경색, 외과적 또는 경피적 [풍선 및/또는 스텐트] 관상동맥 혈관재생술, 또는 주요 심외막 동맥 또는 분지 혈관에서 적어도 하나의 협착증이 50% 이상인 관상동맥 조영술)
다음을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환:
- 허혈성 뇌졸중의 병력.
- 신경학적 후유증이 있거나 없는 경동맥 초음파, 자기 공명 영상 또는 혈관 조영술에 의해 기록된 50% 이상의 협착증으로 기록된 경동맥 질환의 병력.
- 혈관 질환으로 인한 절단 병력으로 기록된 죽상동맥경화성 말초 동맥 질환; 외과적 또는 경피적 혈관재생술의 병력; 발목-팔 압력 지수가 0.9 미만으로 확인된 간헐적 파행의 현재 증상
- 간 질환: 알라닌 트랜스아미나제(ALT) > 정상 상한치(ULN)의 3배
- 신장 질환: 추정 사구체 여과율(Cockroft-Gault 방정식)이 40ml/분 미만입니다.
- 피브레이트 또는 체중 감소 약물을 투여받는 피험자
- 정신적 무능력
- 적절한 이해나 협력을 방해하는 내키지 않음 또는 언어 장벽
- 공복 혈장 트리글리세리드 >4.0mmol/l
- 수축기 혈압 >160 mmHg 2회, 최소 10분 간격으로 측정
- ULN의 3배를 초과하는 아밀라아제 및/또는 리파아제 스크리닝 또는 P-칼시토닌 ≥20pg/ml(5.9pmol/L).
- 갑상선 수질암(MTC)의 개인 또는 직계 가족력 또는 MTC에 소인이 되는 유전적 상태(예: 다발성 내분비선 종양 증후군).
- 설명되지 않는 췌장염의 병력, 만성 췌장염, 췌장절제술.
- 소화성 궤양 주사 등 경미한 내시경 시술 이외의 모든 위/위 수술
- 모든 GLP-1 수용체 작용제 또는 메타크레졸에 대한 알레르기 반응.
- 장기간의 메스꺼움 및 구토와 관련된 위장 질환의 임상적으로 관련된 병력.
- 현재 흡연자
- 시험용 약물 또는 장치의 사용과 관련된 다른 실험 프로토콜에 등록된 피험자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 위약
릭시세나타이드에 대한 위약은 3mL의 멸균 수용액이 들어 있는 녹색 및 보라색의 일회용 펜 주사기로 제공됩니다.
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릭시세나타이드와 위약은 시험용 의약품(IMP)으로 간주됩니다. 메트포르민은 연구 제품으로 간주되지 않지만 수반되는 허용되는 항당뇨병 약물입니다. Lixisenatide는 피하 주사를 위한 일회용 사전 충전 펜으로 공급됩니다: 10mcg Lixisenatide 녹색 펜; 20mcg Lixisenatide 보라색 펜. 용량 적정 - 14일 동안 10mcg Lixisenatide, 14일 동안 20mcg.
다른 이름들:
릭시세나타이드에 대한 위약은 3mL의 멸균 수용액이 들어 있는 녹색 및 보라색의 일회용 펜 주사기로 제공됩니다.
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실험적: 릭시세나타이드
릭시세나타이드와 위약은 시험용 의약품(IMP)으로 간주됩니다. 메트포르민은 연구 제품으로 간주되지 않지만 수반되는 허용되는 항당뇨병 약물입니다. Lixisenatide는 피하 주사를 위한 일회용 사전 충전 펜으로 공급됩니다: 10mcg Lixisenatide 녹색 펜; 20mcg Lixisenatide 보라색 펜. 용량 적정 - 14일 동안 10mcg Lixisenatide, 14일 동안 20mcg. |
릭시세나타이드와 위약은 시험용 의약품(IMP)으로 간주됩니다. 메트포르민은 연구 제품으로 간주되지 않지만 수반되는 허용되는 항당뇨병 약물입니다. Lixisenatide는 피하 주사를 위한 일회용 사전 충전 펜으로 공급됩니다: 10mcg Lixisenatide 녹색 펜; 20mcg Lixisenatide 보라색 펜. 용량 적정 - 14일 동안 10mcg Lixisenatide, 14일 동안 20mcg.
다른 이름들:
릭시세나타이드에 대한 위약은 3mL의 멸균 수용액이 들어 있는 녹색 및 보라색의 일회용 펜 주사기로 제공됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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식후 포도당 역학
기간: 이년
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이 연구는 위약 주사와 릭시세나타이드 주사를 비교하는 이중 맹검 교차 연구입니다.
결과는 조사자가 눈이 멀지 않을 때까지 알 수 없습니다.
[6,6 2H2] 포도당의 정맥 주입은 내인성 간 포도당 출력의 정량화를 가능하게 하는 반면 혼합 식사에 [U13C] 포도당을 추가하면 식후 포도당에 대한 식사 유래 포도당의 기여도를 계산할 수 있습니다.
2H2 글루코스 및 13C 글루코스를 사용한 혈장 샘플의 농축은 가스 크로마토그래피 질량 분광법(GCMS)에 의해 측정될 것입니다.
식후 기간 동안의 글루코스 흡수는 각 시점에서의 글루코스 출력 및 글루코스 농도의 이들 측정치로부터 결정될 것이다.
이 연구 동안, 위 배출은 1000mg 아세트아미노펜의 경구 투여에 의해 측정될 것입니다.
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이년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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식후 및 장내 트리글리세라이드가 풍부한 지단백질(TRL) 동역학
기간: 이년
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TRL의 트리글리세라이드 동역학은 TRL 입자(내인성 경로)에 통합되는 초기 트리글리세라이드 분자에 통합될 동위원소 표지된 글리세롤의 정맥 주사 및 트리글리세라이드에 지방산으로 통합될 13C 트리올레인의 경구 투여에 의해 측정될 것입니다. 지단백질 입자로 통합됩니다(외인성 경로).
이 연구는 연구 내내 트리글리세리드 농도를 정상 상태로 유지하는 급식 프로토콜을 사용합니다.
추적자를 투여한 후 여러 시간에 걸쳐 반복 혈액 샘플을 채취합니다.
간 TRL(apoB-100)은 면역친화성 방법을 사용하여 장 TRL(ApoB48)로부터 분리될 것이다.
지단백질에서 분리된 트리글리세라이드의 글리세롤 및 13C 올레이트 농축을 측정하면 간 및 장 TRL 모두에서 트리글리세라이드의 생성 및 청소율을 계산할 수 있습니다.
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이년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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포스트 헤파린 지질단백질 리파제 활성
기간: 이년
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기본 샘플을 채취합니다. 그런 다음 50IU/kg의 헤파린을 투여합니다. 또 다른 혈액 샘플은 15분 포트 헤파린 주사로 채취됩니다. 혈장 내 사전 및 사후 헤파린 리파제 활성은 상업적으로 이용 가능한 키트를 사용하여 측정됩니다. 개선된 β 세포 기능과 인슐린 감수성은 모두 LPL 활동을 증가시켜 순환계에서 TRL의 제거를 증가시킬 수 있습니다. 개선된 인슐린 민감성은 간에서의 직접적인 영향으로 인해 간 TRL 합성을 감소시키거나 간접적으로 지방 분해의 인슐린 민감성을 증가시켜 간 및 장으로의 지방산 전달을 감소시킵니다. 후자는 또한 장 TRL 합성에 영향을 줄 수 있습니다. |
이년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
- 연구 책임자: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
- 수석 연구원: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
- 수석 연구원: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- LIXISL06684
- 2013-002826-22 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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