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Lixisenatide: gli effetti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi nel diabete di tipo 2

11 dicembre 2024 aggiornato da: University of Surrey

L'effetto della lixisenatide sul metabolismo postprandiale dei lipidi e del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2

Gli analoghi del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) sono un nuovo trattamento per il diabete di tipo 2, che ha recentemente dimostrato di avere effetti benefici sul peso, sul controllo glicemico e sulle concentrazioni di trigliceridi postprandiali. L'ipertrigliceridemia postprandiale, che è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, è una caratteristica del diabete di tipo 2. L'ipertrigliceridemia è dovuta all'eccesso di lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL) che consistono in lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) sintetizzate dal fegato che contengono la forma a più alto peso molecolare di apolipoproteina B (apoB), apoB-100 e chilomicroni che sono sintetizzati nell'intestino in risposta a un'assunzione di grassi alimentari e contengono la forma a più basso peso molecolare di apoB, apoB-48. Uno studio recente ha dimostrato che la segnalazione del recettore GLP-1 è necessaria per il controllo della sintesi e della secrezione postprandiale delle lipoproteine ​​nei criceti e nei topi. È stato dimostrato che GLP-1 riduce la produzione di apoB-48 TRL mentre un antagonista del recettore GLP-1 aumenta la produzione di apoB-48 TRL.

Questo studio esaminerà l'effetto dell'analogo del GLP-1 lixisenatide rispetto al placebo, in uno studio crossover in doppio cieco, sul metabolismo postprandiale dei trigliceridi in 12 pazienti con diabete di tipo 2. La produzione di chilomicroni e VLDL ei tassi di eliminazione saranno misurati in uno studio di pasti ripetuti marcando apoB-100 e apoB-48 e marcando i trigliceridi utilizzando la metodologia degli isotopi stabili. Il flusso di glucosio in risposta a un pasto fluido misto sarà anche studiato utilizzando la metodologia degli isotopi stabili. Verranno misurati lo svuotamento gastrico e l'attività LPL post eparina.

L'ipotesi è che i] lixisenatide abbasserà la glicemia postprandiale a causa di una diminuzione della produzione di glucosio endogeno e di un aumento della clearance del glucosio da parte dei tessuti periferici come risultato di un miglioramento della sensibilità all'insulina.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Gli analoghi del GLP-1 sono un nuovo trattamento per il diabete di tipo 2, che ha recentemente dimostrato di avere effetti benefici sul peso, sul controllo glicemico e sulle concentrazioni di trigliceridi postprandiali. L'ipertrigliceridemia postprandiale, che è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, è una caratteristica del diabete di tipo 2. L'ipertrigliceridemia è dovuta all'eccesso di lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL) che consistono in lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) sintetizzate dal fegato che contengono la forma a più alto peso molecolare di apolipoproteina B (apoB), apoB-100 e chilomicroni che sono sintetizzati nell'intestino in risposta a un'assunzione di grassi alimentari e contengono la forma a più basso peso molecolare di apoB, apoB-48. Uno studio recente ha dimostrato che la segnalazione del recettore GLP-1 è necessaria per il controllo della sintesi e della secrezione postprandiale delle lipoproteine ​​nei criceti e nei topi. È stato dimostrato che GLP-1 riduce la produzione di apoB-48 TRL mentre un antagonista del recettore GLP-1 aumenta la produzione di apoB-48 TRL.

Questo studio esaminerà l'effetto dell'analogo del GLP-1 lixisenatide rispetto al placebo, in uno studio crossover in doppio cieco, sul metabolismo postprandiale dei trigliceridi in 12 pazienti con diabete di tipo 2. La produzione di chilomicroni e VLDL e i tassi di clearance saranno misurati in uno studio con pasti ripetuti (visite 4 e 8) marcando apoB-100 e apoB-48 con leucina 1-13C (infusione per 8 ore) e marcando i trigliceridi con [1,1 ,2,3,3-2H5 ]glicerolo (come iniezione in bolo) e trioleina 13C. I campioni di sangue saranno prelevati per 4 ore prima durante l'infusione isotopica di 8 ore per misurare l'arricchimento di apoB-100 e apoB-48 con leucina 1-13C mediante spettrometria di massa gascromatografica.

Alle visite 3 e 7, verrà studiato il flusso di glucosio in risposta a un pasto fluido misto contenente glucosio U-13C. La produzione endogena di glucosio sarà misurata anche infondendo [6,6-2H2] glucosio per 6 ore.

Lo svuotamento gastrico sarà misurato mediante assorbimento di paracetamolo (1000 mg). I pazienti riceveranno anche eparina (50U/kg) alla fine dello studio dopo 15 minuti verrà prelevato un campione di sangue per determinare l'attività della lipoproteina lipasi (LPL) post-eparina.

Durante lo studio ai pazienti verrà chiesto di monitorare la glicemia per tre giorni con monitoraggio continuo della glicemia e di compilare un diario alimentare di 7 giorni.

L'ipotesi è che i] lixisenatide abbasserà la glicemia postprandiale a causa di una diminuzione della produzione di glucosio endogeno e di un aumento della clearance del glucosio da parte dei tessuti periferici come risultato di un miglioramento della sensibilità all'insulina.

ii] lixisenatide ridurrà i trigliceridi postprandiali a causa di una diminuzione della produzione di chilomicroni come risultato di un effetto diretto sull'assemblaggio dei chilomicroni degli enterociti e ridurrà anche la secrezione di VLDL dal fegato come risultato di un miglioramento della sensibilità all'insulina.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

8

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
    • Surrey
      • Guildford, Surrey, Regno Unito, GU2 7WG
        • University of Surrey FHMS Diabetes and Metabolic Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 40 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati da metformina.
  • Gestione stabile del diabete negli ultimi 3 mesi: dose di metformina invariata. HbA1c non noto per essere cambiato di> 0,5% in 3 mesi.
  • caucasico
  • Maschio
  • 40-65 anni (inclusi)
  • HbA1c 7,5-9,5% (incluso)
  • BMI 27-40 kg/m2 (incluso)
  • In grado e disposto ad autosomministrarsi l'iniezione di placebo/lixisenatide
  • In grado e disposto a eseguire il monitoraggio della glicemia.
  • In grado e disposto a indossare un sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) per 3 giorni

Criteri di esclusione:

  • Soggetti trattati con insulina, qualsiasi agente ipoglicemizzante orale (OHA) (diverso dalla metformina), qualsiasi secretagogo dell'insulina o tiazolidinedioni (TZD)
  • Una storia di forte consumo di alcol (da >12 a 15 g di alcol al giorno)

  • Arteriopatia

    • Anamnesi di malattia coronarica significativa (infarto del miocardio, procedura di rivascolarizzazione coronarica chirurgica o percutanea [con palloncino e/o stent], o angiografia coronarica che mostri almeno una stenosi ≥ 50% in un'arteria epicardica maggiore o in un vaso diramato)

    • Malattia cerebrovascolare ischemica, tra cui:

      • Storia di ictus ischemico.
      • Storia di arteriopatia carotidea documentata da ≥ 50% di stenosi documentata da ecografia carotidea, risonanza magnetica o angiografia, con o senza sequele neurologiche.
    • Malattia arteriosa periferica aterosclerotica, come documentato dalla storia dell'amputazione dovuta alla malattia vascolare; anamnesi di procedure di rivascolarizzazione chirurgica o percutanea; sintomi attuali di claudicatio intermittens confermati da un indice di pressione caviglia-braccio inferiore a 0,9
  • Malattia epatica: alanina transaminasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Malattia renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (equazione di Cockroft-Gault) inferiore a 40 ml/minuto.
  • Soggetti che ricevono fibrati o farmaci per la riduzione del peso
  • Incapacità mentale
  • Riluttanza o barriera linguistica che preclude un'adeguata comprensione o cooperazione
  • Trigliceridi plasmatici a digiuno >4,0 mmol/l
  • Pressione arteriosa sistolica >160 mmHg in 2 occasioni, misurata ad almeno 10 minuti di distanza
  • Screening amilasi e/o lipasi > 3 volte ULN o P-calcitonina ≥20 pg/ml (5,9 pmol/L).
  • Storia familiare personale o immediata di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o condizione genetica che predispone al MTC (ad es. sindromi da neoplasie endocrine multiple).
  • Storia di pancreatite inspiegabile, pancreatite cronica, pancreasectomia.
  • Qualsiasi intervento chirurgico allo stomaco/gastrico diverso da procedure endoscopiche minori come l'iniezione di ulcera peptica
  • Reazione allergica a qualsiasi agonista del recettore del GLP-1 o al metacresolo.
  • Storia clinicamente rilevante di malattia gastrointestinale associata a nausea e vomito prolungati.
  • Attuali fumatori
  • Soggetto arruolato in un altro protocollo sperimentale che prevede l'uso di un farmaco o dispositivo sperimentale

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore placebo: Placebo
Il placebo per lixisenatide viene fornito sotto forma di iniettori a penna usa e getta di colore verde e viola contenenti 3 mL di una soluzione acquosa sterile.
Altro: Lixisenatide

Lixisenatide e placebo sono considerati medicinali sperimentali (IMP). La metformina non è considerata un prodotto sperimentale ma farmaci antidiabetici consentiti in concomitanza.

Lixisenatide è fornito come penna preriempita monouso per iniezione sottocutanea: penne verdi Lixisenatide da 10 mcg; Penne viola Lixisenatide da 20 mcg. Titolazione della dose: 10 mcg di Lixisenatide per 14 giorni, 20 mcg per 14 giorni.

Altri nomi:
  • Lixumia
  • Agonista del GLP-1
Altro: Placebo
Il placebo per lixisenatide viene fornito sotto forma di iniettori a penna usa e getta di colore verde e viola contenenti 3 mL di una soluzione acquosa sterile.
Sperimentale: Lixisenatide

Lixisenatide e placebo sono considerati medicinali sperimentali (IMP). La metformina non è considerata un prodotto sperimentale ma farmaci antidiabetici consentiti in concomitanza.

Lixisenatide è fornito come penna preriempita monouso per iniezione sottocutanea: penne verdi Lixisenatide da 10 mcg; Penne viola Lixisenatide da 20 mcg. Titolazione della dose: 10 mcg di Lixisenatide per 14 giorni, 20 mcg per 14 giorni.
Altro: Lixisenatide

Lixisenatide e placebo sono considerati medicinali sperimentali (IMP). La metformina non è considerata un prodotto sperimentale ma farmaci antidiabetici consentiti in concomitanza.

Lixisenatide è fornito come penna preriempita monouso per iniezione sottocutanea: penne verdi Lixisenatide da 10 mcg; Penne viola Lixisenatide da 20 mcg. Titolazione della dose: 10 mcg di Lixisenatide per 14 giorni, 20 mcg per 14 giorni.

Altri nomi:
  • Lixumia
  • Agonista del GLP-1
Altro: Placebo
Il placebo per lixisenatide viene fornito sotto forma di iniettori a penna usa e getta di colore verde e viola contenenti 3 mL di una soluzione acquosa sterile.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cinetica del glucosio postprandiale
Lasso di tempo: Due anni
Lo studio è uno studio incrociato in doppio cieco che confronta l'iniezione di placebo con l'iniezione di lixisenatide. I risultati non saranno noti fino a quando l'investigatore non sarà aperto. Un'infusione endovenosa di glucosio [6,6 2H2] consentirà la quantificazione della produzione di glucosio epatico endogeno mentre l'aggiunta di glucosio [U13C] a un pasto misto consentirà il calcolo del contributo del glucosio derivato dal pasto al glucosio postprandiale. L'arricchimento dei campioni di plasma con glucosio 2H2 e glucosio 13C sarà misurato mediante spettroscopia di massa gascromatografica (GCMS). L'assorbimento di glucosio durante il periodo postprandiale sarà quindi determinato da queste misure della produzione di glucosio e dalla concentrazione di glucosio in ogni momento. Durante questo studio, lo svuotamento gastrico sarà misurato mediante somministrazione orale di 1000 mg di paracetamolo.
Due anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cinetica postprandiale e intestinale delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (TRL).
Lasso di tempo: Due anni
La cinetica dei trigliceridi nei TRL sarà misurata mediante iniezione endovenosa di glicerolo marcato isotopicamente che sarà incorporato nelle molecole di trigliceridi nascenti che vengono quindi incorporate nelle particelle TRL (via endogena) e somministrazione orale di trioleina 13C che sarà incorporata come acidi grassi nei trigliceridi e quindi integrarsi nelle particelle lipoproteiche (via esogena). Lo studio utilizza un protocollo di alimentazione che mantiene una concentrazione di trigliceridi allo stato stazionario per tutto lo studio. Verranno prelevati ripetuti campioni di sangue per molte ore dopo la somministrazione dei traccianti. Il TRL epatico (apoB-100) sarà separato dal TRL intestinale (ApoB48) utilizzando un metodo di immunoaffinità. La misurazione dell'arricchimento di glicerolo e 13C oleato dei trigliceridi isolati dalle lipoproteine ​​consentirà il calcolo dei tassi di produzione e clearance dei trigliceridi sia nei TRL epatici che intestinali.
Due anni

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Attività della lipoproteina lipasi post-eparina
Lasso di tempo: Due anni

Verrà prelevato un campione basale. Quindi verrà somministrata un'eparina a 50 UI/kg. un altro campione di sangue verrà prelevato 15 minuti di iniezione di eparina in vaso. L'attività della lipasi pre e post eparina nel plasma sarà misurata utilizzando un kit disponibile in commercio.

Sia il miglioramento della funzione delle cellule β che la sensibilità all'insulina potrebbero portare ad un aumento dell'attività LPL, aumentando la clearance del TRL dalla circolazione. Una migliore sensibilità all'insulina ridurrebbe la sintesi epatica di TRL a causa di effetti diretti sul fegato o indirettamente aumentando la sensibilità all'insulina della lipolisi, riducendo così il rilascio di acidi grassi al fegato e all'intestino. Quest'ultimo può anche avere un impatto sulla sintesi intestinale di TRL.
Due anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Surrey

Collaboratori

Sanofi

Investigatori

  • Cattedra di studio: David Russell-Jones, MBBS PhD, Royal Surrey County Hospital NHS Foundation Trust
  • Direttore dello studio: Margot Umpleby, BA, PhD, University of Surrey
  • Investigatore principale: Martin Whyte, MBBS, PhD, University of Surrey
  • Investigatore principale: Fariba Shojaee-Moradie, BSc, PhD, Royal Surrey County Hospital & University of Surrey

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2014

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

1 gennaio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

18 dicembre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 gennaio 2014

Primo Inserito (Stimato)

29 gennaio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 dicembre 2024

Ultimo verificato

1 aprile 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • LIXISL06684
  • 2013-002826-22 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

Non è previsto di rendere disponibili i dati dei singoli partecipanti, tuttavia i dati medi saranno pubblicati on line.

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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