萘普生预防 Lynch 综合征患者 DNA 错配修复缺陷型结直肠癌

纳入标准：

• 参与者必须将林奇综合征定义为满足以下任何一项：

  • “突变阳性林奇综合征”：一种 DNA 错配修复 (MMR) 基因（即 mutL 同系物 1 [MLH1]、mutS 同系物 2 [MSH2]/上皮细胞粘附分子 [EPCAM]、mutS 同系物 6 [MSH6] 或 PMS2 减数分裂后分离增加 2 [S. 酿酒酵母] [PMS2]) 或
  • “突变阴性林奇综合征”：有非散发性 MMR 缺陷性癌前病变个人史的患者（即 息肉）或非散发性 MMR 缺陷型恶性肿瘤（其中“非散发性 MMR 缺陷”定义为：通过免疫组织化学或微卫星不稳定性 [MSI] 测试或两者均检测到微卫星不稳定性高，但在病例中没有 MLH1 启动子甲基化的证据MLH1 和 PMS2 均丢失，和/或在 MLH1 和 PMS2 均丢失的情况下没有 v-raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 B [BRAF] 突变的证据）但种系 MMR 基因检测显示意义未知的变异或突变阴性结果或种系 MMR 基因检测下降
• 参与者必须在 6 个月内没有活动性/复发性恶性疾病的证据
• 参与者必须至少 6 个月之前接受过任何针对癌症的治疗（例如手术切除、化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法）
• 参与者必须有内窥镜可及的远端结肠和/或直肠粘膜（即 参与者必须至少有一部分降结肠/乙状结肠和/或直肠完好无损）
• 参加者必须同意一项护理标准下消化道 (GI) 内窥镜检查（可弯曲乙状结肠镜检查或结肠镜检查）和活检，以及一项间隔 6 个月（+14 天）的可弯曲乙状结肠镜检查和活检
• 参与者必须同意在试验期间不使用阿司匹林或非甾体抗炎药 (NSAIDs) 或环氧合酶 (COX) 抑制剂
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 血红蛋白 >= 10 g/dL 或血细胞比容 >= 30%
• 白细胞计数 >= 3,000/微升
• 血小板计数 >= 100,000/微升
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/微升
• 肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（或肾小球滤过率 [GFR] > 30 ml/min/1.73 米^2)
• 总胆红素 =< 2 x 机构 ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 萘普生在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知非甾体抗炎药会致畸，育龄妇女必须同意在研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在进入研究时或参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的研究医生；有生育能力的妇女必须同意基线和药物前妊娠试验
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在基线资格筛选访问前 2 周内的任何时间接受预定的阿司匹林、NSAIDs 或任何种类的 COX 抑制剂超过 3 天（> 3 天）的个人；服用心脏保护阿司匹林的个人将没有资格
• 全直肠结肠切除术后状态的个体（即 切除所有结肠和直肠）
• 在过去 5 年内患有活动性胃十二指肠溃疡病的个体
• 有输血依赖性胃肠道出血、胃肠道穿孔或胃肠道梗阻病史的个体；如果这些事件中的任何一个是由胃肠道恶性肿瘤引起的，并且恶性肿瘤已经被切除，则患者符合条件
• 在过去 5 年内有心肌梗死、中风、冠状动脉搭桥术、有创冠状动脉血运重建病史的个体

• 服用下列药物的个体可能不会被随机分组​​，除非他们愿意在本研究中开始服用萘普生或安慰剂前至少 7 天停止药物治疗（并可能改用其他未排除的药物来治疗相同的病症）；可以咨询参与者的初级保健提供者，但不是必需的；在萘普生/安慰剂治疗期间禁止使用以下药物或药物类别：

  • 研究药物
  • 非甾体抗炎药：如阿司匹林、酮咯酸和其他非甾体抗炎药
  • COX-2抑制剂：如塞来昔布、罗非考昔等COX-2
  • 抗血小板药：如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、潘生丁、阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽和普拉格雷

  • 抗凝剂：

    • 肝素
    • 肝素类药物：如磺达肝素、达那肝素等肝素类药物
    • 低分子肝素：如依诺肝素、达肝素、parnaparin、reviparin、tinzaparin、ardeparin、certoparin、lepirudin、bivalirudin
    • 其他抗凝剂：阿加曲班、阿哌沙班、达比加群、利伐沙班、华法林、醋硝香豆素、双香豆素、苯茚二酮等抗凝剂
  • 锂
  • 选择性 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：米那普仑、氟西汀、帕罗西汀、奈法唑酮、西酞普兰、氯伏沙明、艾司西酞普兰、氟辛克生、非莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、维拉佐酮、西布曲明、去甲文拉法辛
  • 抗惊厥药：苯妥英钠、三聚乙醛、丙戊酸、卡马西平、曲美沙酮、苯巴比妥、地西泮、氯美噻唑、美芬妥英、乙妥英、对甲二酮、非那酰胺、甲氧巴比妥、奥卡西平、唑尼沙胺、吡拉西坦、氨己烯酸、非尔氨酯、加巴喷丁、倍克脲、磷苯妥英、替替喷妥, 普瑞巴林, 拉科酰胺, 卢非酰胺, caramiphen

  • 抗生素和抗真菌药：

    • 氟喹诺酮类：如氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星
  • 其他药物：特立氟胺、环孢菌素、他克莫司、银杏、棉酚、绣线菊、小白菊、β-葡聚糖、戊聚糖、己酮可可碱、西洛他唑、厄洛替尼、培美曲塞、甲氨蝶呤、普拉曲沙
• 患有不受控制的肾功能不全或肾功能衰竭的个体
• 萘普生引起的过敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 不愿使用可靠避孕方法的孕妇、哺乳期或育龄期妇女；孕妇被排除在本研究之外，因为萘普生/非甾体抗炎药是一种具有潜在致畸或流产作用的药物；由于继发于使用萘普生治疗母亲的哺乳婴儿不良事件的未知但潜在风险，如果母亲接受萘普生治疗，则应停止母乳喂养