Le naproxène dans la prévention du cancer colorectal déficient en réparation des mésappariements de l'ADN chez les patients atteints du syndrome de Lynch

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir le syndrome de Lynch défini comme répondant à l'un des éléments suivants :

  • "Syndrome de Lynch à mutation positive" : porteurs ou porteurs obligés (par pedigree) d'une mutation pathogène dans l'un des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) (c'est-à-dire mutL homologue 1 [MLH1], mutS homologue 2 [MSH2]/molécule d'adhésion aux cellules épithéliales [EPCAM], mutS homologue 6 [MSH6] ou PMS2 ségrégation post-méiotique accrue 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) ou
  • "Syndrome de Lynch à mutation négative" : patients ayant des antécédents personnels de lésion précancéreuse déficiente en ROR non sporadique (c'est-à-dire polype) ou une tumeur maligne déficiente en MMR non sporadique (où "déficit en MMR non sporadique" est défini par : instabilité microsatellite élevée par test d'immunohistochimie ou d'instabilité microsatellite [MSI] ou les deux, mais aucune preuve de méthylation du promoteur MLH1 dans les cas avec perte à la fois de MLH1 et de PMS2, et/ou aucun signe de mutation de l'oncogène viral B [BRAF] du sarcome murin v-raf dans les cas de perte de MLH1 et de PMS2) mais le test génétique ROR de la lignée germinale a montré soit une variante de signification inconnue, soit résultat de mutation négatif ou avait refusé le test génétique ROR de la lignée germinale
• Les participants ne doivent pas présenter de signes de maladie maligne active / récurrente pendant 6 mois
• Les participants doivent avoir au moins 6 mois de tout traitement antérieur dirigé contre le cancer (comme la résection chirurgicale, la chimiothérapie, l'immunothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie)
• Les participants doivent avoir une muqueuse distale du côlon et/ou rectale accessible par endoscopie (c.-à-d. les participants doivent avoir au moins une partie du côlon descendant/sigmoïde et/ou du rectum intact)
• Les participants doivent consentir à une endoscopie gastro-intestinale inférieure (GI) standard de soins (sigmoïdoscopie flexible ou coloscopie) avec biopsies et une sigmoïdoscopie flexible avec biopsies qui seront espacées de 6 mois (+14 jours)
• Les participants doivent consentir à s'abstenir d'utiliser de l'aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des inhibiteurs de la cyclooxygénase (COX) pendant la durée de l'essai
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hémoglobine >= 10 g/dL ou hématocrite >= 30 %
• Numération leucocytaire >= 3 000/microlitre
• Numération plaquettaire >= 100 000/microlitre
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/microlitre
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (OU débit de filtration glomérulaire [DFG] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Bilirubine totale =< 2 x LSN institutionnelle
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Les effets du naproxène sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus ; pour cette raison et parce que les AINS sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte au moment de l'entrée dans l'étude ou pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin de l'étude ; les femmes en âge de procréer doivent accepter les tests de grossesse de base et pré-médicaments
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les personnes qui ont reçu de l'aspirine, des AINS ou des inhibiteurs de la COX programmés pendant plus de 3 jours (> 3 jours) à tout moment au cours des 2 semaines précédant la visite de sélection initiale ; les personnes sous aspirine cardio-protectrice ne seront pas éligibles
• Les personnes dont le statut est post-proctocolectomie totale (c.-à-d. ablation de tout le côlon et du rectum)
• Personnes atteintes d'un ulcère gastroduodénal actif au cours des 5 années précédentes
• Les personnes ayant des antécédents de saignement gastro-intestinal dépendant de la transfusion, de perforation gastro-intestinale ou d'obstruction gastro-intestinale ; si l'un de ces événements était dû à une tumeur maligne du tractus gastro-intestinal et que la tumeur maligne a depuis été retirée, le patient est éligible
• Personnes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de pontage coronarien, de revascularisation coronarienne invasive au cours des 5 années précédentes

• Les personnes prenant les médicaments énumérés ci-dessous ne peuvent pas être randomisées à moins qu'elles ne soient disposées à arrêter les médicaments (et éventuellement à passer à d'autres médicaments non exclus pour traiter les mêmes affections) au moins 7 jours avant le début du naproxène ou du placebo dans cette étude ; une consultation avec le fournisseur de soins primaires du participant peut être obtenue mais n'est pas obligatoire ; l'utilisation des médicaments ou classes de médicaments suivants est interdite pendant le traitement au naproxène/placebo :

  • Agents enquêteurs
  • AINS : tels que l'aspirine, le kétorolac et d'autres AINS
  • Inhibiteurs de la COX-2 : tels que le célécoxib, le rofécoxib et d'autres COX-2
  • Agents antiplaquettaires : tels que l'aspirine, le clopidogrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l'abciximab, le tirofiban, l'eptifibatide et le prasugrel

  • Anticoagulants :

    • Héparine
    • Héparinoïdes : tels que le fondaparinux, le danaparoïde et d'autres héparinoïdes
    • Héparines de bas poids moléculaire : telles que l'énoxaparine, la daltéparine, la parnaparine, la reviparine, la tinzaparine, l'ardéparine, la certoparine, la lépirudine, la bivalirudine
    • Autres anticoagulants : argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarine, acénocoumarol, dicumarol, phénindione et autres anticoagulants
  • Lithium
  • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine : milnacipran, fluoxétine, paroxétine, néfazodone, citalopram, clovoxamine, escitalopram, flésinoxan, fémoxétine, duloxétine, venlafaxine, vilazodone, sibutramine, desvenlafaxine
  • Anticonvulsivants : phénytoïne, paraldéhyde, acide valproïque, carbamazépine, triméthadione, phénobarbital, diazépam, chlorméthiazole, méphénytoïne, éthotoïne, paraméthadione, phénacémide, méphobarbital, oxcarbazépine, zonisamide, piracétam, vigabatrine, felbamate, gabapentine, béclamide, fosphénytoïne, Stiripentol, tiagabine , prégabaline, lacosamide, rufinamide, caramiphène

  • Antibiotiques et antifongiques :

    • Fluoroquinolones : comme l'ofloxacine, la norfloxacine, la lévofloxacine
  • Autres agents : tériflunomide, cyclosporine, tacrolimus, ginkgo, gossypol, reine des prés, grande camomille, bêta-glucane, pentosan, pentoxifylline, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, méthotrexate, pralatrexate
• Insuffisance rénale non contrôlée ou insuffisance rénale
• Antécédents de réactions allergiques attribuées au naproxène
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Enceintes, allaitantes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive fiable ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le naproxène/AINS est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le naproxène, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le naproxène