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Naproxeno en la prevención del cáncer colorrectal deficiente en la reparación del desajuste del ADN en pacientes con síndrome de Lynch

22 de enero de 2021 actualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Un ensayo de biomarcadores de fase Ib de naproxeno en pacientes con riesgo de cáncer colorrectal deficiente en la reparación de errores de emparejamiento de ADN

Este ensayo aleatorizado de fase Ib estudia los efectos secundarios y la mejor dosis de naproxeno para prevenir el cáncer colorrectal deficiente en la reparación del desajuste del ácido desoxirribonucleico (ADN) en pacientes con síndrome de Lynch. La quimioprevención es el uso de ciertos medicamentos para evitar la formación de cáncer. El uso de naproxeno puede evitar la formación de cáncer en pacientes con síndrome de Lynch.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. Determinar si el tratamiento con naproxeno a una dosis de 220 mg o 440 mg una vez al día, administrado durante 6 meses en comparación con el placebo, reduce la concentración de los niveles de prostaglandina E2 (PGE2) en la mucosa colorrectal normal en sujetos con riesgo de desajuste reparar el cáncer colorrectal deficiente.

II. Determinar el perfil de toxicidad y la tolerabilidad del naproxeno en dos dosis (220 mg o 440 mg una vez al día) en comparación con el placebo durante 6 meses de tratamiento en sujetos con riesgo de cáncer colorrectal deficiente en la reparación de errores de emparejamiento.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar las concentraciones de naproxeno en plasma de pacientes con riesgo de cáncer colorrectal deficiente en la reparación de errores de apareamiento del ADN que toman naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo después de 6 meses de terapia en comparación con los niveles iniciales.

II. Determinar las concentraciones de naproxeno en la mucosa colorrectal normal de pacientes con riesgo de cánceres colorrectales (CRC) por deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN que toman naproxeno una vez al día 220 mg, 440 mg o placebo después de 6 meses de tratamiento en comparación con los niveles iniciales.

tercero Determinar si el metabolito urinario de prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PGE-M) es significativamente mayor en pacientes con riesgo de CCR deficiente en la reparación de errores de apareamiento del ADN que toman naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo después de 6 meses de terapia en comparación con los niveles iniciales.

IV. Determinar si la terapia de 6 meses con naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo conduce a una reducción en el número de pólipos observados en el área rectosigmoidea y rectal.

V. Determinar si naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo cambiará significativamente el perfil microrribonucleico (ARN) de la mucosa colorrectal normal en pacientes con riesgo de CCR deficiente en la reparación de desajustes de ADN en comparación con la línea de base.

VI. Determinar si naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo cambiará significativamente el perfil de ARN mensajero (ARNm) de expresión génica de la mucosa colorrectal normal en pacientes con riesgo de CCR deficiente en la reparación de desajustes de ADN en comparación con la línea de base.

VIII. Determinar si naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo cambiará significativamente la tasa de mutación en pacientes con riesgo de CCR deficiente en la reparación de errores de emparejamiento de ADN en comparación con el placebo.

VIII. Determinar futuros biomarcadores candidatos medidos por plataformas genómicas y transcriptómicas en biopsias de tejido de mucosa colorrectal normal en individuos con riesgo de CCR deficiente en la reparación de errores de emparejamiento antes y después del tratamiento con naproxeno.

IX. Determinar si naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg o placebo cambiará significativamente el perfil del microbioma de la mucosa colorrectal normal en pacientes con riesgo de CCR deficiente en la reparación de errores de apareamiento de ADN en comparación con el valor inicial.

X. Determinar si el tratamiento con naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg después de 6 meses de terapia en comparación con placebo cambió los niveles de PGF2, PGD2, tromboxano B2, 9a11b-PGF2a y 6-KetoPGF1a en la mucosa colorrectal de sujetos con riesgo de una cáncer colorrectal con alteración en la vía reparadora.

XI. Determinar si el tratamiento con naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg después de 6 meses de terapia en comparación con el placebo cambió la cantidad de células madre e indujo la diferenciación en otros linajes celulares en la mucosa colorrectal de sujetos con riesgo de cáncer colorrectal deficiente en la reparación de errores de emparejamiento.

XII. Determinar si el tratamiento con naproxeno una vez al día, 220 mg, 440 mg después de 6 meses de terapia en comparación con el placebo cambió la cantidad de células inmunitarias y mesenquimales reclutadas en la mucosa colorrectal de sujetos con riesgo de cáncer colorrectal deficiente en la reparación de errores de emparejamiento.

ESQUEMA: Los pacientes se asignan al azar a 1 de 3 brazos de tratamiento.

BRAZO I: Los pacientes reciben dosis altas de naproxeno por vía oral (PO) una vez al día (QD) durante 6 meses.

BRAZO II: Los pacientes reciben naproxeno PO QD en dosis bajas y placebo PO QD durante 6 meses.

BRAZO III: Los pacientes reciben placebo PO QD durante 6 meses.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante 2 semanas.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

81

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • M D Anderson Cancer Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Los participantes deben tener el síndrome de Lynch definido como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes:

    • "Síndrome de Lynch con mutación positiva": portadores o portadores obligados (por pedigrí) de una mutación patogénica en uno de los genes de reparación de errores de coincidencia de ADN (MMR) (es decir, homólogo 1 de mutL [MLH1], homólogo 2 de mutS [MSH2]/molécula de adhesión de células epiteliales [EPCAM], homólogo 6 de mutS [MSH6] o segregación posmeiótica de PMS2 aumentada 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) o
    • "Síndrome de Lynch con mutación negativa": pacientes con antecedentes personales de una lesión premaligna deficiente en MMR no esporádica (es decir, pólipo) o un tumor maligno no esporádico deficiente en MMR (donde "no esporádico deficiente en MMR" se define por: inestabilidad de microsatélites alta por inmunohistoquímica o pruebas de inestabilidad de microsatélites [MSI] o ambas, pero sin evidencia de metilación del promotor MLH1 en casos con pérdida de MLH1 y PMS2, y/o sin evidencia de mutación del homólogo B [BRAF] del oncogén viral del sarcoma murino v-raf en casos con pérdida de MLH1 y PMS2), pero las pruebas genéticas de MMR de línea germinal mostraron una variante de significado desconocido o resultado negativo de mutación o había rechazado las pruebas genéticas MMR de línea germinal
  • Los participantes no deben tener evidencia de enfermedad maligna activa/recurrente durante 6 meses
  • Los participantes deben tener al menos 6 meses de cualquier tratamiento anterior dirigido contra el cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación)
  • Los participantes deben tener mucosa rectal y/o del colon distal accesible endoscópicamente (es decir, los participantes deben tener al menos parte del colon descendente/sigmoide y/o del recto intactos)
  • Los participantes deben dar su consentimiento para una endoscopia gastrointestinal inferior (GI) estándar de atención (sigmoidoscopia flexible o colonoscopia) con biopsias y una sigmoidoscopia flexible con biopsias que se realizarán con 6 meses (+14 días) de diferencia
  • Los participantes deben dar su consentimiento para abstenerse de usar aspirina o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) durante la duración del ensayo.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
  • Hemoglobina >= 10 g/dL o hematocrito >= 30%
  • Recuento de leucocitos >= 3.000/microlitro
  • Recuento de plaquetas >= 100.000/microlitro
  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/microlitro
  • Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) (O tasa de filtración glomerular [TFG] > 30 ml/min/1,73 metro^2)
  • Bilirrubina total =< 2 x ULN institucional
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 x LSN institucional
  • Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
  • Se desconocen los efectos del naproxeno en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por esta razón y debido a que se sabe que los AINE son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada al momento de ingresar al estudio o mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato; las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo con las pruebas de embarazo iniciales y previas a las drogas
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

  • Individuos que recibieron aspirina, AINE o inhibidores de la COX programados de cualquier tipo durante más de 3 días (> 3 días) durante cualquier momento dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección de elegibilidad inicial; las personas que toman aspirina cardioprotectora no serán elegibles
  • Individuos que están en estado posterior a la proctocolectomía total (es decir, extirpación de todo el colon y el recto)
  • Individuos con enfermedad de úlcera gastroduodenal activa en los 5 años anteriores
  • Individuos con antecedentes de hemorragia gastrointestinal dependiente de transfusiones, perforación gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal; si alguno de estos eventos se debió a una neoplasia maligna del tracto GI y la neoplasia maligna se eliminó desde entonces, el paciente es elegible
  • Individuos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, derivación de la arteria coronaria, revascularización coronaria invasiva en los 5 años anteriores

  • Las personas que toman los medicamentos enumerados a continuación no pueden ser aleatorizadas a menos que estén dispuestas a suspender los medicamentos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) no menos de 7 días antes de comenzar con naproxeno o placebo en este estudio; se puede obtener una consulta con el proveedor de atención primaria del participante, pero no es obligatorio; el uso de las siguientes drogas o clases de drogas está prohibido durante el tratamiento con naproxeno/placebo:

    • Agentes de investigación
    • AINE: como aspirina, ketorolaco y otros AINE
    • Inhibidores de COX-2: como celecoxib, rofecoxib y otros COX-2
    • Agentes antiplaquetarios: como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofibán, eptifibatida y prasugrel

    • Anticoagulantes:

      • heparina
      • Heparinoides: como fondaparinux, danaparoid y otros heparinoides
      • Heparinas de bajo peso molecular: como enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepirudina, bivalirudina
      • Otros anticoagulantes: argatroban, apixaban, dabigatrán, rivaroxaban, warfarina, acenocumarol, dicumarol, fenindiona y otros anticoagulantes
    • Litio
    • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina: milnacipran, fluoxetina, paroxetina, nefazodona, citalopram, clovoxamina, escitalopram, flesinoxan, femoxetina, duloxetina, venlafaxina, vilazodona, sibutramina, desvenlafaxina
    • Anticonvulsivos: fenitoína, paraldehído, ácido valproico, carbamazepina, trimetadiona, fenobarbital, diazepam, clormetiazol, mefenitoína, etotoína, parametadiona, fenacemida, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamida, piracetam, vigabatrina, felbamato, gabapentina, beclamida, fosfenitoína, estiripentoína, topiramato , pregabalina, lacosamida, rufinamida, caramifeno

    • Antibióticos y antifúngicos:

      • Fluoroquinolonas: como ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina
    • Otros agentes: teriflunomida, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gosipol, reina de los prados, matricaria, beta glucano, pentosan, pentoxifilina, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotrexato, pralatrexato
  • Individuos con insuficiencia renal no controlada o falla renal
  • Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al naproxeno
  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Embarazadas, en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo fiable; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el naproxeno/NSAID es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con naproxeno, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con naproxeno.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Prevención
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo I (dosis alta de naproxeno)
Los pacientes reciben dosis altas de naproxeno PO QD durante 6 meses.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Droga: Naproxeno
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Naprosin
  • RS-3540
Experimental: Brazo II (naproxeno en dosis baja, placebo)
Los pacientes reciben naproxeno PO QD en dosis bajas y placebo PO QD durante 6 meses.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: Administración de placebo
Orden de compra dada
Droga: Naproxeno
Orden de compra dada
Otros nombres:
  • Naprosin
  • RS-3540
Comparador de placebos: Brazo III (placebo)
Los pacientes reciben placebo PO QD durante 6 meses.
Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
Estudios correlativos
Otro: Administración de placebo
Orden de compra dada

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en los niveles de concentración de PGE2 en la mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
La respuesta se definirá como >= 30% de reducción en los niveles de PGE2. Se utilizarán comparaciones por pares mediante la prueba t de dos muestras entre los tres grupos (dosis baja frente a control, dosis alta frente a control y dosis alta frente a dosis baja). El cálculo se ajusta para 3 comparaciones múltiples utilizando la corrección de Bonferroni para lograr un error de tipo I del 5 % en ambos lados. La estimación puntual y el intervalo de confianza exacto del 95 % para la tasa de respuesta se calcularán en cada brazo.
Línea de base a 6 meses
Dosis mínima biológicamente eficaz de naproxeno que induce una modulación de los niveles de PGE2
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
Hasta 6 meses
Incidencia de toxicidad
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
Se calificará de acuerdo con los Criterios comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0. Se utilizarán estadísticas descriptivas para monitorear el tipo y grado de toxicidad. La frecuencia de las toxicidades se comparará entre los grupos de placebo y naproxeno.
Hasta 6 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Concentraciones de naproxeno en muestras de plasma
Periodo de tiempo: 6 meses
Se aplicará una prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la comparación por pares de los cambios de marcadores continuos entre grupos.
6 meses
Concentraciones de naproxeno en mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: 6 meses
Se aplicará una prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la comparación por pares de los cambios de marcadores continuos entre grupos.
6 meses
Niveles de PGE-M en muestras de orina
Periodo de tiempo: 6 meses
Se aplicará una prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la comparación por pares de los cambios de marcadores continuos entre grupos.
6 meses
Cambio en el número de pólipos observados en el área rectosigmoidea
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicará una prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para la comparación por pares de los cambios de marcadores continuos entre grupos.
Línea de base a 6 meses
Cambios en el perfil de microARN de la mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Métodos bioinformáticos como el modelo de mezcla uniforme beta (BUM) para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la tasa de descubrimiento falso (FDR), la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el análisis de significación de microarrays (SAM) con el control del FDR se aplicará utilizando el programa Microarray Orientado a Objetos y Análisis Proteómico (OOMPA).
Línea de base a 6 meses
Cambios en los perfiles de ARNm de expresión génica de la mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicarán métodos bioinformáticos como el modelo BUM para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la FDR, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el SAM con el control de la FDR mediante el programa OOMPA.
Línea de base a 6 meses
Cambios en la tasa de mutación de la mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicarán métodos bioinformáticos como el modelo BUM para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la FDR, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el SAM con el control de la FDR mediante el programa OOMPA.
Línea de base a 6 meses
Cambios en el microbioma de la mucosa colorrectal normal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicarán métodos bioinformáticos como el modelo BUM para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la FDR, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el SAM con el control de la FDR mediante el programa OOMPA.
Línea de base a 6 meses
Cambios en los niveles de PGF2, PGD2, tromboxano B2, 9a11b-PGF2a y 6-KetoPGF1a del tejido colorrectal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicarán métodos bioinformáticos como el modelo BUM para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la FDR, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el SAM con el control de la FDR mediante el programa OOMPA.
Línea de base a 6 meses
Cambios en los niveles de marcadores de diferenciación epitelial y de células madre
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se aplicarán métodos bioinformáticos como el modelo BUM para dar cuenta de múltiples pruebas mediante el control de la FDR, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon con Bayes empírico y el SAM con el control de la FDR mediante el programa OOMPA.
Línea de base a 6 meses
Cambios en el número y tipo de células inmunitarias y mesenquimales reclutadas en la mucosa colorrectal
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
Se evaluará mediante el uso de una plataforma multiplex basada en citometría celular de imágenes (IMC) en un microarreglo de tejido (TMA).
Línea de base a 6 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Eduardo Vilar-Sanchez, M.D. Anderson Cancer Center

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

27 de enero de 2014

Finalización primaria (Actual)

25 de octubre de 2019

Finalización del estudio (Actual)

5 de enero de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de enero de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

30 de enero de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

3 de febrero de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

25 de enero de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de enero de 2021

Última verificación

1 de enero de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NCI-2014-00046 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA016672 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • HHSN261201200034I
  • N01-CN-2012-00034 (CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • N01CN00034 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
  • HUM00079757
  • HHSN26100003; RFP B
  • MDACC IRB # 2013-0698
  • 2013-0698 (Otro identificador: M D Anderson Cancer Center)
  • 13-585
  • MDA2013-01-02 (Otro identificador: DCP)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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