Naproxen til forebyggelse af DNA mismatch reparation mangelfuld kolorektal cancer hos patienter med Lynch syndrom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have Lynch-syndrom defineret som at opfylde et af følgende:

  • "Mutationspositivt Lynch-syndrom": bærere eller obligatoriske bærere (efter stamtavle) af en patogen mutation i et af DNA-mismatch reparations-generne (MMR) (dvs. mutL homolog 1 [MLH1], mutS homolog 2 [MSH2]/epitelcelleadhæsionsmolekyle [EPCAM], mutS homolog 6 [MSH6] eller PMS2 postmeiotisk segregation øget 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) eller
  • "Mutationsnegativ Lynch-syndrom": patienter med en personlig historie med en ikke-sporadisk MFR-mangel præmalign læsion (dvs. polyp) eller en ikke-sporadisk MMR-deficient malign tumor (hvor "ikke-sporadisk MMR-deficient" er defineret ved: mikrosatellitinstabilitet høj ved enten immunhistokemi eller mikrosatellitinstabilitetstest [MSI] eller begge dele, men ingen tegn på MLH1-promotormethylering i tilfælde med tab af både MLH1 og PMS2 og/eller ingen tegn på v-raf murine sarkom viral onkogen homolog B [BRAF] mutation i tilfælde med tab af både MLH1 og PMS2), men genetisk testning af kimlinje MMR viste enten en variant af ukendt betydning eller mutationsnegativt resultat eller havde afvist kimlinje-MMR genetisk testning
• Deltagerne må ikke have tegn på aktiv/tilbagevendende malign sygdom i 6 måneder
• Deltagerne skal være mindst 6 måneder fra enhver tidligere cancer-rettet behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller stråling)
• Deltagerne skal have endoskopisk tilgængelig distal colon og/eller rektal slimhinde (dvs. deltagere skal have mindst en del af den nedadgående/sigmoide tyktarm og/eller endetarm intakt)
• Deltagerne skal give samtykke til én standardbehandling, nedre gastrointestinal (GI) endoskopi (fleksibel sigmoidoskopi eller koloskopi) med biopsier og én fleksibel sigmoidoskopi med biopsier, der vil være 6 måneder (+14 dage) fra hinanden
• Deltagerne skal give samtykke til at afstå fra at bruge aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) eller cyclooxygenase (COX)-hæmmere under forsøgets varighed
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL eller hæmatokrit >= 30 %
• Leukocyttal >= 3.000/mikroliter
• Blodpladetal >= 100.000/mikroliter
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (ELLER glomerulær filtrationshastighed [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Total bilirubin =< 2 x institutionel ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Virkningerne af naproxen på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi NSAID'er vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid på tidspunktet for studiestart eller mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin undersøgelseslæge; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere baseline og præ-lægemiddel graviditetstests
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Personer, der modtog planlagt aspirin, NSAID'er eller COX-hæmmere af enhver art i mere end 3 dage (> 3 dage) i løbet af et hvilket som helst tidspunkt inden for de 2 uger forud for baseline kvalificeret screening besøg; personer på hjerte-beskyttende aspirin vil ikke være berettiget
• Personer, der er status efter total proktokolektomi (dvs. fjernelse af al tyktarm og endetarm)
• Personer med aktiv gastroduodenal ulcus sygdom i de foregående 5 år
• Personer med nogen historie med transfusionsafhængig gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforation eller gastrointestinal obstruktion; hvis nogen af ​​disse hændelser skyldtes en malignitet i mave-tarmkanalen, og maligniteten siden er blevet fjernet, er patienten berettiget
• Personer med anamnese med myokardieinfarkt, slagtilfælde, koronar-arterie-bypass-træk, invasiv koronar revaskularisering i de foregående 5 år

• Personer, der tager de lægemidler, der er anført nedenfor, må ikke randomiseres, medmindre de er villige til at stoppe medicinen (og muligvis skifte til alternative ikke-udelukkede medicin for at behandle de samme tilstande) ikke mindre end 7 dage før start af naproxen eller placebo i denne undersøgelse; konsultation med deltagerens primære behandler kan opnås, men er ikke påkrævet; brugen af ​​følgende lægemidler eller lægemiddelklasser er forbudt under behandling med naproxen/placebo:

  • Efterforskningsagenter
  • NSAID'er: såsom aspirin, ketorolac og andre NSAID'er
  • COX-2-hæmmere: såsom celecoxib, rofecoxib og andre COX-2
  • Blodpladehæmmende midler: såsom aspirin, clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid og prasugrel

  • Antikoagulantia:

    • Heparin
    • Heparinoider: såsom fondaparinux, danaparoid og andre heparinoider
    • Hepariner med lav molekylvægt: såsom enoxaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, ardeparin, certoparin, lepirudin, bivalirudin
    • Andre antikoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin, acenocoumarol, dicumarol, phenindion og andre antikoagulantia
  • Lithium
  • Selektive serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere: milnacipran, fluoxetin, paroxetin, nefazodon, citalopram, clovoxamin, escitalopram, flesinoxan, femoxetin, duloxetin, venlafaxin, vilazodon, sibutramin, desvenlafaxin
  • Antikonvulsiva midler: phenytoin, paraldehyd, valproinsyre, carbamazepin, trimethadion, phenobarbital, diazepam, chlormethiazol, mephenytoin, ethotoin, paramethadion, phenacemid, mephobarbital, oxcarbazepin, zonisamamid, bepentin gatrine, oxcarbazepin, zonisamamid, bepentin gatrine, bepentin gatrin, , pregabalin, lacosamid, rufinamid, caramiphen

  • Antibiotika og svampedræbende midler:

    • Fluoroquinoloner: såsom ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin
  • Andre midler: teriflunomid, cyclosporin, tacrolimus, ginkgo, gossypol, meadowsweet, feberfew, beta glucan, pentosan, pentoxifyllin, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, methotrexat, pralatrexat
• Personer med ukontrolleret nyreinsufficiens eller nyresvigt
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet naproxen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide, ammende eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at bruge en pålidelig præventionsmetode; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi naproxen/NSAID er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med naproxen, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med naproxen