Naproxen bij het voorkomen van DNA-mismatch-herstel Deficiënte colorectale kanker bij patiënten met het Lynch-syndroom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten Lynch-syndroom hebben, gedefinieerd als het voldoen aan een van de volgende:

  • "Mutatie-positief Lynch-syndroom": dragers of obligate dragers (volgens stamboom) van een pathogene mutatie in één van de DNA mismatch repair (MMR) genen (d.w.z. mutL homoloog 1 [MLH1], mutS homoloog 2 [MSH2]/epitheelceladhesiemolecuul [EPCAM], mutS homoloog 6 [MSH6] of PMS2 postmeiotische segregatie verhoogd 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) of
  • "Mutatie-negatief Lynch-syndroom": patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van een niet-sporadische MMR-deficiënte premaligne laesie (d.w.z. poliep) of een niet-sporadische MMR-deficiënte kwaadaardige tumor (waarbij "niet-sporadische MMR-deficiëntie" wordt gedefinieerd door: microsatellietinstabiliteit hoog door immunohistochemie of microsatellietinstabiliteit [MSI]-testen of beide, maar geen bewijs van MLH1-promotermethylering in gevallen met verlies van zowel MLH1 als PMS2, en/of geen bewijs van v-raf murien sarcoom viraal oncogeen homoloog B [BRAF]-mutatie in gevallen met verlies van zowel MLH1 als PMS2) maar kiembaan-MMR-genetische testen toonden ofwel een variant van onbekende significantie of mutatie negatief resultaat of had kiembaan BMR genetische tests geweigerd
• Deelnemers mogen gedurende 6 maanden geen bewijs hebben van actieve/terugkerende kwaadaardige ziekte
• Deelnemers moeten ten minste 6 maanden verwijderd zijn van enige eerdere op kanker gerichte behandeling (zoals chirurgische resectie, chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie of bestraling)
• Deelnemers moeten een endoscopisch toegankelijk distaal colon en/of rectumslijmvlies hebben (d.w.z. deelnemers moeten ten minste een deel van de dalende/sigmoïde karteldarm en/of het rectum intact hebben)
• Deelnemers moeten instemmen met één zorgstandaard endoscopie van het onderste deel van het maagdarmkanaal (GI) (flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie) met biopsieën en één flexibele sigmoïdoscopie met biopsieën die 6 maanden (+14 dagen) uit elkaar liggen
• Deelnemers moeten toestemming geven voor het afzien van het gebruik van aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of cyclo-oxygenase (COX)-remmers voor de duur van het onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobine >= 10 g/dL of hematocriet >= 30%
• Aantal leukocyten >= 3.000/microliter
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/microliter
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (OF glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Totaal bilirubine =< 2 x institutionele ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• De effecten van naproxen op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat NSAID's teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is op het moment dat ze aan de studie begint of tijdens haar deelname aan deze studie, moet ze haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met de baseline- en pre-drug zwangerschapstesten
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Personen die geplande aspirine, NSAID's of COX-remmers van welke soort dan ook gedurende meer dan 3 dagen (> 3 dagen) hebben gekregen op elk moment binnen de 2 weken voorafgaand aan het baseline-screeningsbezoek; individuen op cardio-beschermende aspirine komen niet in aanmerking
• Personen met status na totale proctocolectomie (d.w.z. verwijdering van alle dikke darm en endeldarm)
• Personen met actieve gastroduodenale ulcera in de voorgaande 5 jaar
• Personen met een voorgeschiedenis van transfusie-afhankelijke gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale perforatie of gastro-intestinale obstructie; als een van deze gebeurtenissen te wijten was aan een maligniteit van het maagdarmkanaal en de maligniteit sindsdien is verwijderd, komt de patiënt in aanmerking
• Personen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, beroerte, bypass van de kransslagader, invasieve coronaire revascularisatie in de voorgaande 5 jaar

• Individuen die de onderstaande medicijnen gebruiken, worden mogelijk niet gerandomiseerd, tenzij ze bereid zijn om de medicijnen te stoppen (en mogelijk over te stappen op alternatieve niet-uitgesloten medicijnen om dezelfde aandoeningen te behandelen) niet minder dan 7 dagen voorafgaand aan het starten van naproxen of placebo in deze studie; overleg met de huisarts van de deelnemer is mogelijk, maar niet verplicht; het gebruik van de volgende medicijnen of medicijnklassen is verboden tijdens de behandeling met naproxen/placebo:

  • Onderzoek agenten
  • NSAID's: zoals aspirine, ketorolac en andere NSAID's
  • COX-2-remmers: zoals celecoxib, rofecoxib en andere COX-2
  • Bloedplaatjesaggregatieremmers: zoals aspirine, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatide en prasugrel

  • Anticoagulantia:

    • Heparine
    • Heparinoïden: zoals fondaparinux, danaparoid en andere heparinoïden
    • Laagmoleculaire heparines: zoals enoxaparine, dalteparine, parnaparine, reviparine, tinzaparine, ardeparine, certoparine, lepirudine, bivalirudine
    • Andere anticoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarine, acenocoumarol, dicumarol, fenindion en andere anticoagulantia
  • Lithium
  • Selectieve serotonine- en norepinefrineheropnameremmers: milnacipran, fluoxetine, paroxetine, nefazodon, citalopram, clovoxamine, escitalopram, flesinoxan, femoxetine, duloxetine, venlafaxine, vilazodon, sibutramine, desvenlafaxine
  • Anticonvulsiva: fenytoïne, paraldehyde, valproïnezuur, carbamazepine, trimethadion, fenobarbital, diazepam, chloormethiazol, mefenytoïne, ethotoïne, paramethadion, fenacemide, mefobarbital, oxcarbazepine, zonisamide, piracetam, vigabatrine, felbamaat, gabapentine, beclamide, fosfenytoïne, stiripentol, tiagabine , pregabaline, lacosamide, rufinamide, caramiphen

  • Antibiotica en antischimmelmiddelen:

    • Fluorochinolonen: zoals ofloxacine, norfloxacine, levofloxacine
  • Andere middelen: teriflunomide, cyclosporine, tacrolimus, ginkgo, gossypol, moerasspirea, moederkruid, bèta-glucaan, pentosan, pentoxifylline, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, methotrexaat, pralatrexaat
• Personen met ongecontroleerde nierinsufficiëntie of nierfalen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan naproxen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwanger, borstvoeding gevend of vrouwen die zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptiemethode willen gebruiken; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat naproxen/NSAID's een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met naproxen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met naproxen