Naproksen w zapobieganiu naprawie niezgodności DNA z niedoborem raka jelita grubego u pacjentów z zespołem Lyncha

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć zespół Lyncha zdefiniowany jako spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • „Zespół Lyncha z mutacją dodatnią”: nosiciele lub nosiciele bezwzględni (z rodowodu) patogennej mutacji w jednym z genów naprawy niedopasowań DNA (MMR) (tj. mutL homolog 1 [MLH1], mutS homolog 2 [MSH2]/cząsteczka adhezyjna komórek nabłonka [EPCAM], mutS homolog 6 [MSH6] lub PMS2 zwiększona segregacja postmejotyczna 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) lub
  • „Zespół Lyncha z mutacją ujemną”: pacjenci z osobistą historią niesporadycznej zmiany przednowotworowej z niedoborem MMR (tj. polip) lub niesporadyczny nowotwór złośliwy z niedoborem MMR (gdzie „niesporadyczny niedobór MMR” jest definiowany przez: niestabilność mikrosatelitarną wysoką w teście immunohistochemicznym lub niestabilności mikrosatelitarnej [MSI] lub jednym i drugim, ale brak dowodów metylacji promotora MLH1 w przypadkach z utratą zarówno MLH1, jak i PMS2 i/lub brakiem dowodów mutacji v-raf mysiego wirusowego mięsaka onkogenu homologu B [BRAF] w przypadkach z utratą zarówno MLH1, jak i PMS2), ale testy genetyczne MMR linii zarodkowej wykazały albo wariant o nieznanym znaczeniu, albo negatywny wynik mutacji lub odrzucił test genetyczny MMR linii zarodkowej
• Uczestnicy nie mogą mieć dowodów na aktywną / nawracającą chorobę nowotworową przez 6 miesięcy
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 6 miesięcy od jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia ukierunkowanego na raka (takiego jak resekcja chirurgiczna, chemioterapia, immunoterapia, terapia hormonalna lub radioterapia)
• Uczestnicy muszą mieć dostęp endoskopowy do dystalnej części okrężnicy i/lub błony śluzowej odbytnicy (tj. uczestnicy muszą mieć nienaruszoną przynajmniej część okrężnicy zstępującej/esicy i/lub odbytnicy)
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na jedną standardową endoskopię dolnego odcinka przewodu pokarmowego (GI) (elastyczną sigmoidoskopię lub kolonoskopię) z biopsjami i jedną elastyczną sigmoidoskopię z biopsjami, które będą wykonywane co 6 miesięcy (+14 dni)
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosowania aspiryny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów cyklooksygenazy (COX) na czas trwania badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL lub hematokryt >= 30%
• Liczba leukocytów >= 3000/mikrolitr
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mikrolitr
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mikrolitr
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (OR współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Bilirubina całkowita =< 2 x ULN w placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Wpływ naproksenu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że NLPZ mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w momencie przystąpienia do badania lub podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego badanie; kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na podstawowe testy ciążowe i przed przyjęciem leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Osoby, które otrzymywały zaplanowaną aspirynę, NLPZ lub jakiekolwiek inhibitory COX przez ponad 3 dni (> 3 dni) w dowolnym momencie w ciągu 2 tygodni poprzedzających wyjściową wizytę kwalifikacyjną; osoby przyjmujące aspirynę chroniącą serce nie będą się kwalifikować
• Osoby w stanie po całkowitej proktokolektomii (tj. usunięcie całej okrężnicy i odbytnicy)
• Osoby z czynną chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy w ciągu ostatnich 5 lat
• Osoby z jakąkolwiek historią krwawienia z przewodu pokarmowego zależnego od transfuzji, perforacją przewodu pokarmowego lub niedrożnością przewodu pokarmowego; jeśli którykolwiek z tych zdarzeń był spowodowany nowotworem przewodu pokarmowego, a nowotwór został usunięty, pacjent kwalifikuje się
• Osoby z wywiadem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, pomostowania aortalno-wieńcowego, inwazyjnej rewaskularyzacji wieńcowej w ciągu ostatnich 5 lat

• Osoby przyjmujące leki wymienione poniżej nie mogą być randomizowane, chyba że wyrażą chęć zaprzestania przyjmowania leków (i ewentualnie zmiany na alternatywne leki niewykluczone w celu leczenia tych samych schorzeń) nie mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem naproksenu lub placebo w tym badaniu; można uzyskać konsultację z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej uczestnika, ale nie jest to wymagane; podczas leczenia naproksenem/placebo zabronione jest stosowanie następujących leków lub grup leków:

  • Agenci śledczy
  • NLPZ: takie jak aspiryna, ketorolak i inne NLPZ
  • Inhibitory COX-2: takie jak celekoksyb, rofekoksyb i inne COX-2
  • Leki przeciwpłytkowe: takie jak aspiryna, klopidogrel, tiklopidyna, dipirydamol, abcyksymab, tirofiban, eptifibatyd i prasugrel

  • Antykoagulanty:

    • Heparyna
    • Heparynoidy: takie jak fondaparynuks, danaparoid i inne heparynoidy
    • Heparyny drobnocząsteczkowe: takie jak enoksaparyna, dalteparyna, parnaparyna, rewiparyna, tinzaparyna, ardeparyna, certoparyna, lepirudyna, biwalirudyna
    • Inne leki przeciwzakrzepowe: argatroban, apiksaban, dabigatran, rywaroksaban, warfaryna, acenokumarol, dikumarol, fenindion i inne leki przeciwzakrzepowe
  • Lit
  • Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i norepinefryny: milnacipran, fluoksetyna, paroksetyna, nefazodon, citalopram, klwoksamina, escitalopram, flesinoksan, femoksetyna, duloksetyna, wenlafaksyna, wilazodon, sibutramina, deswenlafaksyna
  • Leki przeciwdrgawkowe: fenytoina, paraldehyd, kwas walproinowy, karbamazepina, trimetadion, fenobarbital, diazepam, chlormetiazol, mefenytoina, etotoina, parametadion, fenacemid, mefobarbital, okskarbazepina, zonisamid, piracetam, wigabatryna, felbamat, gabapentyna, beklamid, fosfenytoina, , pregabalina, lakozamid, rufinamid, karamifen

  • Antybiotyki i środki przeciwgrzybicze:

    • Fluorochinolony: takie jak ofloksacyna, norfloksacyna, lewofloksacyna
  • Inne leki: teryflunomid, cyklosporyna, takrolimus, miłorząb japoński, gossypol, tawuła słodka, gorączka, beta glukan, pentozan, pentoksyfilina, cilostazol, erlotynib, pemetreksed, metotreksat, pralatreksat
• Osoby z niekontrolowaną niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych naproksenowi
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji; kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ naproksen/NLPZ jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki naproksenem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona naproksenem