Naproxen för att förebygga DNA-felmatchning Reparera bristfällig kolorektal cancer hos patienter med Lynch-syndrom
En fas Ib biomarkörstudie av naproxen hos patienter med risk för reparation av DNA-felmatchning bristfällig kolorektal cancer
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PRIMÄRA MÅL:
I. För att avgöra om behandling med naproxen i en dos på 220 mg eller 440 mg en gång dagligen, administrerad under 6 månader jämfört med placebo, minskar koncentrationen av prostaglandin E2 (PGE2)-nivåer i normal kolorektal slemhinna hos patienter med risk för en missmatchning reparera bristfällig kolorektal cancer.
II. För att bestämma toxicitetsprofilen och tolerabiliteten av naproxen vid två doser (220 mg eller 440 mg en gång dagligen) jämfört med placebo under 6 månaders behandling hos patienter med risk för en kolorektal cancer med missmatchning reparation.
SEKUNDÄRA MÅL:
I. Att bestämma naproxenkoncentrationer i plasma hos patienter med risk för DNA-felmatchning reparationsbrist i kolorektal cancer som tar naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo efter 6 månaders behandling jämfört med utgångsnivåerna.
II. För att fastställa naproxenkoncentrationer i normal kolorektal slemhinna hos patienter med risk för DNA-felmatchning, reparera deficient colorectal cancer (CRC) som tar naproxen en gång dagligen 220 mg, 440 mg eller placebo efter 6 månaders behandling jämfört med utgångsnivåerna.
III. För att fastställa om urinprostaglandin-endoperoxidsyntas 1-metaboliten (PGE-M) är signifikant högre hos patienter med risk för DNA-felmatchningsreparationsbrist CRC som tar naproxen en daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo efter 6 månaders behandling jämfört med utgångsnivåerna.
IV. För att avgöra om 6-månadersbehandling med naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo leder till en minskning av antalet observerade polyper i rectosigmoid- och rektalområdet.
V. För att avgöra om naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo signifikant kommer att förändra mikroribonukleinprofilen (RNA) för normal kolorektal slemhinna hos patienter med risk för CRC med bristande DNA-felmatchning reparation jämfört med baslinjen.
VI. För att avgöra om naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo signifikant kommer att förändra profilen för genuttrycksbudbärar-RNA (mRNA) för normal kolorektal slemhinna hos patienter med risk för CRC med brist på DNA-felmatchning reparation jämfört med baslinjen.
VII. För att avgöra om naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo signifikant kommer att förändra mutationsfrekvensen hos patienter med risk för DNA-felmatchning reparationsbrist CRC jämfört med placebo.
VIII. För att bestämma framtida biomarkörer som mäts av genomiska och transkriptomiska plattformar i vävnadsbiopsier av normal kolorektal slemhinna hos individer med risk för felmatchning reparationsbrist CRC före och efter behandling med naproxen.
IX. För att avgöra om Naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg eller placebo signifikant kommer att förändra mikrobiomprofilen för normal kolorektal slemhinna hos patienter med risk för DNA-felmatchning reparationsbrist CRC jämfört med baslinjen.
X. För att avgöra om behandling med Naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg efter 6 månaders behandling jämfört med placebo, förändrade nivåerna av PGF2, PGD2, Thromboxane B2, 9a11b-PGF2a och 6-KetoPGF1a i kolorektal slemhinna hos patienter med risk för en missmatch reparation bristfällig kolorektal cancer.
XI. För att avgöra om behandling med Naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg efter 6 månaders behandling jämfört med placebo, förändrade antalet stamceller och inducerade differentiering till andra celllinjer i kolorektal slemhinna hos patienter med risk för kolorektal cancer med bristande matchning.
XII. För att avgöra om behandling med naproxen en gång dagligen, 220 mg, 440 mg efter 6 månaders behandling jämfört med placebo, ändrade antalet immunceller och mesenkymala celler som rekryterades till kolorektal slemhinna hos försökspersoner med risk för kolorektal cancer med missmatch reparation.
DISPLAY: Patienterna randomiseras till 1 av 3 behandlingsarmar.
ARM I: Patienter får högdos naproxen oralt (PO) en gång dagligen (QD) i 6 månader.
ARM II: Patienterna får lågdos naproxen PO QD och placebo PO QD i 6 månader.
ARM III: Patienter får placebo PO QD i 6 månader.
Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp i 2 veckor.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Deltagare måste ha Lynch-syndrom definierat som att de uppfyller något av följande:
- "Mutationspositivt Lynch-syndrom": bärare eller obligatoriska bärare (enligt stamtavla) av en patogen mutation i en av DNA-felmatchningsreparationsgenerna (MMR) (dvs. mutL homolog 1 [MLH1], mutS homolog 2 [MSH2]/epitelcelladhesionsmolekyl [EPCAM], mutS homolog 6 [MSH6], eller PMS2 postmeiotisk segregation ökade 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) eller
- "Mutationsnegativt Lynch-syndrom": patienter med en personlig historia av en icke-sporadisk MMR-defekt premaligna lesion (dvs. polyp) eller en icke-sporadisk MMR-defekt elakartad tumör (där "icke-sporadisk MMR-brist" definieras av: mikrosatellitinstabilitet hög genom antingen immunhistokemi eller mikrosatellitinstabilitetstest [MSI] eller båda, men inga bevis för MLH1-promotormetylering i fall med förlust av både MLH1 och PMS2, och/eller inga tecken på v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B [BRAF] mutation i fall med förlust av både MLH1 och PMS2) men genetiska tester för könsceller MMR visade antingen en variant av okänd betydelse eller mutationsnegativt resultat eller hade avböjt genetiskt test för MMR i könsceller
- Deltagarna får inte ha bevis på aktiv/återkommande malign sjukdom under 6 månader
- Deltagarna måste vara minst 6 månader från någon tidigare cancerinriktad behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller strålning)
- Deltagarna måste ha endoskopiskt tillgänglig distal kolon och/eller rektal slemhinna (dvs. deltagare måste ha åtminstone en del av den nedåtgående/sigmoidea tjocktarmen och/eller ändtarmen intakt)
- Deltagarna måste samtycka till en standardiserad endoskopi av nedre gastrointestinal (GI) (flexibel sigmoidoskopi eller koloskopi) med biopsier och en flexibel sigmoidoskopi med biopsier med 6 månaders (+14 dagar) mellanrum
- Deltagarna måste samtycka till att avstå från att använda acetylsalicylsyra eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller cyklooxygenas (COX)-hämmare under hela försöket
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
- Hemoglobin >= 10 g/dL eller hematokrit >= 30 %
- Leukocytantal >= 3 000/mikroliter
- Trombocytantal >= 100 000/mikroliter
- Absolut neutrofilantal >= 1 500/mikroliter
- Kreatinin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (ELLER glomerulär filtrationshastighet [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
- Totalt bilirubin =< 2 x institutionell ULN
- Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminsyraoxalättiksyratransaminas [SGOT]) =< 2,5 x institutionell ULN
- Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
- Effekterna av naproxen på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom NSAID är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under hela studiens deltagande; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid vid tidpunkten för studiestart eller när hon deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin studieläkare; kvinnor i fertil ålder måste gå med på baseline- och graviditetstester före drogen
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- Individer som fått schemalagda acetylsalicylsyra, NSAID eller COX-hämmare av något slag i mer än 3 dagar (> 3 dagar) under någon tidpunkt inom de 2 veckorna före besöket för baslinjebehörighetsscreening; individer på hjärtskyddande aspirin kommer inte att vara berättigade
- Individer som har status efter total proktokolektomi (dvs. avlägsnande av all kolon och ändtarm)
- Individer med aktiv gastroduodenal ulcussjukdom under de föregående 5 åren
- Individer med någon historia av transfusionsberoende gastrointestinal blödning, gastrointestinal perforation eller gastrointestinal obstruktion; om någon av dessa händelser berodde på en malignitet i mag-tarmkanalen och maligniteten sedan dess har tagits bort, är patienten berättigad
- Individer med en historia av hjärtinfarkt, stroke, kranskärlsbypassdrag, invasiv koronar revaskularisering under de föregående 5 åren
Individer som tar läkemedlen som listas nedan kanske inte randomiseras om de inte är villiga att sluta med medicinerna (och eventuellt byta till alternativa icke-exkluderade mediciner för att behandla samma tillstånd) senast 7 dagar före start av naproxen eller placebo i denna studie; samråd med deltagarens primärvårdsgivare kan erhållas men är inte nödvändigt; användningen av följande läkemedel eller läkemedelsklasser är förbjuden under behandling med naproxen/placebo:
- Utredningsagenter
- NSAID: såsom aspirin, ketorolac och andra NSAID
- COX-2-hämmare: såsom celecoxib, rofecoxib och andra COX-2
- Trombocythämmande medel: såsom acetylsalicylsyra, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid och prasugrel
Antikoagulantia:
- Heparin
- Heparinoider: såsom fondaparinux, danaparoid och andra heparinoider
- Hepariner med låg molekylvikt: såsom enoxaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, ardeparin, certoparin, lepirudin, bivalirudin
- Andra antikoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin, acenocoumarol, dicumarol, fenindion och andra antikoagulantia
- Litium
- Selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare: milnacipran, fluoxetin, paroxetin, nefazodon, citalopram, clovoxamin, escitalopram, flesinoxan, femoxetin, duloxetin, venlafaxin, vilazodon, sibutramin, desvenlafaxin
- Antikonvulsiva medel: fenytoin, paraldehyd, valproinsyra, karbamazepin, trimetadion, fenobarbital, diazepam, klormetiazol, mefenytoin, etotoin, parametadion, fenacemid, mefobarbital, oxkarbazepin, zonisamide, pigaingapira, bepentingapira, oxcarbazepin, zonisamide, pigaingapira, bepentingapira, pregabalin, lakosamid, rufinamid, karamifen
Antibiotika och svampdödande medel:
- Fluorokinoloner: såsom ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin
- Övriga medel: teriflunomid, ciklosporin, takrolimus, ginkgo, gossypol, ängssöt, feberblomma, betaglukan, pentosan, pentoxifyllin, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotrexat, pralatrexat
- Individer med okontrollerad njurinsufficiens eller njursvikt
- Historik med allergiska reaktioner tillskrivna naproxen
- Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
- Gravida, ammande eller fertila kvinnor som inte vill använda en pålitlig preventivmetod; gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom naproxen/NSAID är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med naproxen, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med naproxen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Arm I (högdos naproxen)
Patienter får högdos naproxen PO QD i 6 månader.
|
Korrelativa studier
Givet PO
Andra namn:
|
|
Experimentell: Arm II (lågdos naproxen, placebo)
Patienterna får lågdos naproxen PO QD och placebo PO QD i 6 månader.
|
Korrelativa studier
Givet PO
Givet PO
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Arm III (placebo)
Patienterna får placebo PO QD i 6 månader.
|
Korrelativa studier
Givet PO
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring i PGE2-koncentrationsnivåer i normal kolorektal slemhinna
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Respons kommer att definieras som >= 30 % minskning av PGE2-nivåer.
Parvisa jämförelser med tvåprovs t-test mellan de tre grupperna (låg dos kontra kontroll, hög dos kontra kontroll och hög dos mot låg dos) kommer att användas.
Beräkningen justerar för 3 multipla jämförelser med Bonferroni-korrigeringen för att uppnå ett dubbelsidigt 5 % typ I-fel.
Punktuppskattningen och det exakta konfidensintervallet på 95 % för svarsfrekvensen kommer att beräknas i varje arm.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Minimal biologiskt effektiv dos av naproxen som inducerar en modulering av PGE2-nivåer
Tidsram: Upp till 6 månader
|
Upp till 6 månader
|
|
|
Förekomst av toxicitet
Tidsram: Upp till 6 månader
|
Kommer att betygsättas enligt National Cancer Institute Common Criteria for Adverse Events version 4.0.
Beskrivande statistik kommer att användas för att övervaka typen och graden av toxicitet.
Frekvensen av toxicitet kommer att jämföras mellan placebo- och naproxengrupperna.
|
Upp till 6 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Naproxenkoncentrationer i plasmaprover
Tidsram: 6 månader
|
Ett t-test eller Wilcoxon ranksummetest kommer att tillämpas för parvis jämförelse av förändringarna av kontinuerliga markörer mellan grupper.
|
6 månader
|
|
Naproxenkoncentrationer i normal kolorektal slemhinna
Tidsram: 6 månader
|
Ett t-test eller Wilcoxon ranksummetest kommer att tillämpas för parvis jämförelse av förändringarna av kontinuerliga markörer mellan grupper.
|
6 månader
|
|
PGE-M-nivåer i urinprover
Tidsram: 6 månader
|
Ett t-test eller Wilcoxon ranksummetest kommer att tillämpas för parvis jämförelse av förändringarna av kontinuerliga markörer mellan grupper.
|
6 månader
|
|
Förändring i antal polyper observerade i rectosigmoidområdet
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Ett t-test eller Wilcoxon ranksummetest kommer att tillämpas för parvis jämförelse av förändringarna av kontinuerliga markörer mellan grupper.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i mikroRNA-profilen för den normala kolorektala slemhinnan
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder såsom beta-uniform mix (BUM)-modellen för att ta hänsyn till multipla tester genom att kontrollera falsk upptäcktsfrekvens (FDR), Wilcoxons rangsummetest med empiriska Bayes och signifikansanalysen av mikroarrayer (SAM) med kontrollen av FDR kommer att tillämpas med hjälp av programmet Object-Oriented Microarray and Proteomic Analysis (OOMPA).
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i genuttrycksmRNA-profiler för den normala kolorektala slemhinnan
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder som BUM-modellen för att ta hänsyn till flera tester genom att kontrollera FDR, Wilcoxon ranksummetest med empiriska Bayes och SAM med kontroll av FDR kommer att tillämpas med OOMPA-programmet.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i mutationshastigheten i den normala kolorektala slemhinnan
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder som BUM-modellen för att ta hänsyn till flera tester genom att kontrollera FDR, Wilcoxon ranksummetest med empiriska Bayes och SAM med kontroll av FDR kommer att tillämpas med OOMPA-programmet.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i mikrobiomet i den normala kolorektala slemhinnan
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder som BUM-modellen för att ta hänsyn till flera tester genom att kontrollera FDR, Wilcoxon ranksummetest med empiriska Bayes och SAM med kontroll av FDR kommer att tillämpas med OOMPA-programmet.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i nivåerna av PGF2, PGD2, Thromboxane B2, 9a11b-PGF2a och 6-KetoPGF1a i kolorektalvävnaden
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder som BUM-modellen för att ta hänsyn till flera tester genom att kontrollera FDR, Wilcoxon ranksummetest med empiriska Bayes och SAM med kontroll av FDR kommer att tillämpas med OOMPA-programmet.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i stamcells- och epitelial differentieringsmarkörnivåer
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Bioinformatiska metoder som BUM-modellen för att ta hänsyn till flera tester genom att kontrollera FDR, Wilcoxon ranksummetest med empiriska Bayes och SAM med kontroll av FDR kommer att tillämpas med OOMPA-programmet.
|
Baslinje till 6 månader
|
|
Förändringar i antalet och typen av immunceller och mesenkymala celler som rekryteras till kolorektal slemhinna
Tidsram: Baslinje till 6 månader
|
Kommer att bedömas med hjälp av en multiplexplattform baserad på avbildningscellcytometri (IMC) i en vävnadsmikroarray (TMA).
|
Baslinje till 6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Eduardo Vilar-Sanchez, M.D. Anderson Cancer Center
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Patologiska processer
- Metaboliska sjukdomar
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Sjukdom
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Gastrointestinala sjukdomar
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Kolonsjukdomar
- Tarmsjukdomar
- Intestinala neoplasmer
- Kolorektala neoplasmer
- Neoplastiska syndrom, ärftligt
- DNA-reparation-briststörningar
- Syndrom
- Kolorektala neoplasmer, ärftlig icke-polypos
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Agenter från det perifera nervsystemet
- Enzyminhibitorer
- Analgetika
- Sensoriska systemagenter
- Antiinflammatoriska medel, icke-steroida
- Analgetika, icke-narkotiska
- Antiinflammatoriska medel
- Antireumatiska medel
- Cyklooxygenashämmare
- Giktdämpande medel
- Naproxen
Andra studie-ID-nummer
- NCI-2014-00046 (Registeridentifierare: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA016672 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- HHSN261201200034I
- N01-CN-2012-00034 (CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- N01CN00034 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
- HUM00079757
- HHSN26100003; RFP B
- MDACC IRB # 2013-0698
- 2013-0698 (Annan identifierare: M D Anderson Cancer Center)
- 13-585
- MDA2013-01-02 (Annan identifierare: DCP)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .