Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Naproxen for å forhindre DNA mismatch reparasjon mangelfull tykktarmskreft hos pasienter med Lynch syndrom

22. januar 2021 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase Ib-biomarkørstudie av naproxen hos pasienter med risiko for reparasjon av DNA-mismatch med mangelfull tykktarmskreft

Denne randomiserte fase Ib-studien studerer bivirkningene og den beste dosen av naproxen for å forhindre deoksyribonukleinsyre (DNA) mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft hos pasienter med Lynch syndrom. Kjemoprevensjon er bruk av visse medikamenter for å hindre kreftdannelse. Bruk av naproxen kan hindre kreft i å dannes hos pasienter med Lynch syndrom.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme om behandling med naproksen i en dose på 220 mg eller 440 mg én gang daglig, administrert i 6 måneder sammenlignet med placebo, reduserer konsentrasjonen av prostaglandin E2 (PGE2)-nivåer i normal kolorektal slimhinne hos personer med risiko for mismatch reparere mangelfull tykktarmskreft.

II. For å bestemme toksisitetsprofilen og tolerabiliteten til naproksen ved to doser (220 mg eller 440 mg en gang daglig) sammenlignet med placebo over 6 måneders behandling hos personer med risiko for mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å bestemme naproksenkonsentrasjoner i plasma hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft som tar naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo etter 6 måneders behandling sammenlignet med baseline-nivåer.

II. For å bestemme naproksenkonsentrasjoner i normal kolorektal slimhinne hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfulle kolorektal kreft (CRC) som tar naproxen én gang daglig 220 mg, 440 mg eller placebo etter 6 måneders behandling sammenlignet med baseline-nivåer.

III. For å bestemme om urinprostaglandin-endoperoksidsyntase 1-metabolitten (PGE-M) er signifikant høyere hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull CRC som tar naproxen én daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo etter 6 måneders behandling sammenlignet med baseline-nivåer.

IV. For å avgjøre om 6-måneders behandling med naproksen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo fører til en reduksjon i antall polypper observert i rectosigmoid- og rektalområdet.

V. For å bestemme om naproksen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo vil signifikant endre mikro-ribonuklein (RNA) profilen til normal kolorektal slimhinne hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull CRC sammenlignet med baseline.

VI. For å bestemme om naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo vil signifikant endre genekspresjonsmessenger RNA (mRNA) profilen til normal kolorektal slimhinne hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull CRC sammenlignet med baseline.

VII. For å bestemme om naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo vil signifikant endre mutasjonsraten hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull CRC sammenlignet med placebo.

VIII. For å bestemme fremtidige kandidatbiomarkører målt ved genomiske og transkriptomiske plattformer i vevsbiopsier av normal kolorektal slimhinne hos individer med risiko for mismatch reparasjon mangelfull CRC før og etter behandling med naproxen.

IX. For å bestemme om Naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg eller placebo vil signifikant endre mikrobiomprofilen til normal kolorektal slimhinne hos pasienter med risiko for DNA mismatch reparasjon mangelfull CRC sammenlignet med baseline.

X. For å bestemme om behandling med Naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg etter 6 måneders behandling sammenlignet med placebo endret nivåene av PGF2, PGD2, Thromboxane B2, 9a11b-PGF2a og 6-KetoPGF1a i kolorektal slimhinne hos personer med risiko for en mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft.

XI. For å bestemme om behandling med Naproxen én gang daglig, 220 mg, 440 mg etter 6 måneders behandling sammenlignet med placebo endret antall stamceller og induserte differensiering til andre cellelinjer i kolorektal slimhinne hos personer med risiko for mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft.

XII. For å avgjøre om behandling med naproksen én gang daglig, 220 mg, 440 mg etter 6 måneders behandling sammenlignet med placebo endret antallet immun- og mesenkymale celler rekruttert til kolorektal slimhinne hos personer med risiko for mismatch reparasjon mangelfull kolorektal kreft.

OVERSIKT: Pasienter er randomisert til 1 av 3 behandlingsarmer.

ARM I: Pasienter får høydose naproksen oralt (PO) én gang daglig (QD) i 6 måneder.

ARM II: Pasienter får lavdose naproxen PO QD og placebo PO QD i 6 måneder.

ARM III: Pasienter får placebo PO QD i 6 måneder.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp i 2 uker.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

81

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • M D Anderson Cancer Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84112
        • Huntsman Cancer Institute/University of Utah

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Deltakere må ha Lynch-syndrom definert som å møte ett av følgende:

    • "Mutasjonspositivt Lynch-syndrom": bærere eller obligatoriske bærere (etter stamtavle) av en patogen mutasjon i ett av genene for DNA mismatch repair (MMR) (dvs. mutL homolog 1 [MLH1], mutS homolog 2 [MSH2]/epitelcelleadhesjonsmolekyl [EPCAM], mutS homolog 6 [MSH6], eller PMS2 postmeiotisk segregering økte 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) eller
    • "Mutasjonsnegativt Lynch-syndrom": pasienter med en personlig historie med en ikke-sporadisk MMR-mangel premalign lesjon (dvs. polypp) eller en ikke-sporadisk MMR-mangel malign svulst (hvor "ikke-sporadisk MMR-mangel" er definert av: mikrosatellitt-ustabilitet høy ved enten immunhistokjemi eller mikrosatellitt-instabilitet [MSI]-testing eller begge deler, men ingen bevis for MLH1-promoter-metylering i tilfeller med tap av både MLH1 og PMS2, og/eller ingen bevis for v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B [BRAF] mutasjon i tilfeller med tap av både MLH1 og PMS2), men genetisk testing av kimlinje MMR viste enten en variant av ukjent betydning eller mutasjonsnegativt resultat eller hadde avvist genetisk testing av kimlinje-MMR
  • Deltakerne må ikke ha tegn på aktiv/residiverende ondartet sykdom i 6 måneder
  • Deltakerne må være minst 6 måneder fra tidligere kreftrettet behandling (som kirurgisk reseksjon, kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller stråling)
  • Deltakerne må ha endoskopisk tilgjengelig distal tykktarm og/eller rektal slimhinne (dvs. deltakere må ha minst en del av den synkende/sigmoide tykktarmen og/eller endetarmen intakt)
  • Deltakerne må samtykke til én standardbehandling nedre gastrointestinal (GI) endoskopi (fleksibel sigmoidoskopi eller koloskopi) med biopsier og én fleksibel sigmoidoskopi med biopsier med 6 måneder (+14 dager) mellomrom
  • Deltakerne må samtykke til å avstå fra å bruke aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller cyclooxygenase (COX)-hemmere i løpet av forsøket
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
  • Hemoglobin >= 10 g/dL eller hematokrit >= 30 %
  • Leukocyttantall >= 3000/mikroliter
  • Blodplateantall >= 100 000/mikroliter
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mikroliter
  • Kreatinin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (ELLER glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
  • Total bilirubin =< 2 x institusjonell ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
  • Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
  • Effekten av naproxen på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi NSAIDs er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) så lenge studiedeltakelsen varer; skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid på tidspunktet for studiestart eller mens hun deltar i denne studien, bør hun informere studielegen sin umiddelbart; kvinner i fertil alder må godta baseline og pre-drug graviditetstester
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

  • Personer som mottok planlagt aspirin, NSAIDs eller COX-hemmere av noe slag i mer enn 3 dager (> 3 dager) under et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 2 ukene før baseline kvalifiseringsbesøket screening; personer på kardiobeskyttende aspirin vil ikke være kvalifisert
  • Personer som har status etter total proktokolektomi (dvs. fjerning av all tykktarm og endetarm)
  • Personer med aktiv gastroduodenal sårsykdom i de foregående 5 årene
  • Personer med noen historie med transfusjonsavhengig gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon eller gastrointestinal obstruksjon; hvis noen av disse hendelsene hadde vært på grunn av en malignitet i GI-kanalen og maligniteten siden har blitt fjernet, er pasienten kvalifisert
  • Personer med historie med hjerteinfarkt, hjerneslag, koronar-bypass-trekk, invasiv koronar revaskularisering i de foregående 5 årene

  • Personer som tar legemidlene som er oppført nedenfor kan ikke randomiseres med mindre de er villige til å stoppe medisinene (og muligens bytte til alternative ikke-ekskluderte medisiner for å behandle de samme tilstandene) ikke mindre enn 7 dager før start av naproxen eller placebo i denne studien; konsultasjon med deltakerens primære omsorgsleverandør kan oppnås, men er ikke nødvendig; bruk av følgende legemidler eller legemiddelklasser er forbudt under behandling med naproxen/placebo:

    • Etterforskningsagenter
    • NSAIDs: som aspirin, ketorolac og andre NSAIDs
    • COX-2-hemmere: som celecoxib, rofecoxib og andre COX-2
    • Antiplatemidler: som aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatide og prasugrel

    • Antikoagulanter:

      • Heparin
      • Heparinoider: som fondaparinux, danaparoid og andre heparinoider
      • Hepariner med lav molekylvekt: som enoksaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, ardeparin, certoparin, lepirudin, bivalirudin
      • Andre antikoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroksaban, warfarin, acenocoumarol, dicumarol, fenindion og andre antikoagulantia
    • Litium
    • Selektive serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere: milnacipran, fluoksetin, paroksetin, nefazodon, citalopram, klovoksamin, escitalopram, flesinoksan, femoksetin, duloksetin, venlafaksin, vilazodon, sibutramin, desvenlafaksin
    • Antikonvulsiva midler: fenytoin, paraldehyd, valproinsyre, karbamazepin, trimetadion, fenobarbital, diazepam, klormetiazol, mefenytoin, etotoin, parametadion, fenacemid, mefobarbital, okskarbazepin, zonisamide, piga-gatrina, folagatin, folagatin,,,,,. , pregabalin, lakosamid, rufinamid, karamifen

    • Antibiotika og soppdrepende midler:

      • Fluorokinoloner: som ofloksacin, norfloxacin, levofloxacin
    • Andre midler: teriflunomid, ciklosporin, takrolimus, ginkgo, gossypol, engsøt, feber, betaglukan, pentosan, pentoksifyllin, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotreksat, pralatreksat
  • Personer med ukontrollert nyresvikt eller nyresvikt
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet naproxen
  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
  • Gravide, ammende eller fertile kvinner som ikke er villige til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi naproxen/NSAIDs er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med naproxen, bør amming avbrytes hvis mor behandles med naproxen

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Forebygging
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Arm I (høydose naproxen)
Pasienter får høydose naproxen PO QD i 6 måneder.
Annen: Laboratoriebiomarkøranalyse
Korrelative studier
Legemiddel: Naproxen
Gitt PO
Andre navn:
  • Naprosyn
  • RS-3540
Eksperimentell: Arm II (lavdose naproxen, placebo)
Pasienter får lavdose naproxen PO QD og placebo PO QD i 6 måneder.
Annen: Laboratoriebiomarkøranalyse
Korrelative studier
Annen: Placebo administrasjon
Gitt PO
Legemiddel: Naproxen
Gitt PO
Andre navn:
  • Naprosyn
  • RS-3540
Placebo komparator: Arm III (placebo)
Pasienter får placebo PO QD i 6 måneder.
Annen: Laboratoriebiomarkøranalyse
Korrelative studier
Annen: Placebo administrasjon
Gitt PO

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring i PGE2-konsentrasjonsnivåer i normal kolorektal slimhinne
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Respons vil bli definert som >= 30 % reduksjon i PGE2-nivåer. Parvise sammenligninger med t-testen med to prøver blant de tre gruppene (lavdose versus kontroll, høydose versus kontroll og høydose versus lavdose) vil bli brukt. Beregningen justerer for 3 flere sammenligninger ved å bruke Bonferroni-korreksjonen for å oppnå en tosidig 5 % type I-feil. Punktestimatet og det nøyaktige konfidensintervallet på 95 % for svarprosenten vil bli beregnet i hver arm.
Baseline til 6 måneder
Minimal biologisk effektiv dose av naproxen som induserer en modulering av PGE2-nivåer
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Inntil 6 måneder
Forekomst av toksisitet
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Criteria for Adverse Events versjon 4.0. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å overvåke type og grad av toksisitet. Hyppigheten av toksisiteter vil bli sammenlignet mellom placebo- og naproksengruppene.
Inntil 6 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Naproksenkonsentrasjoner i plasmaprøver
Tidsramme: 6 måneder
En t-test eller Wilcoxon rangsumtest vil bli brukt for parvis sammenligning av endringene av kontinuerlige markører mellom grupper.
6 måneder
Naproksenkonsentrasjoner i normal kolorektal slimhinne
Tidsramme: 6 måneder
En t-test eller Wilcoxon rangsumtest vil bli brukt for parvis sammenligning av endringene av kontinuerlige markører mellom grupper.
6 måneder
PGE-M-nivåer i urinprøver
Tidsramme: 6 måneder
En t-test eller Wilcoxon rangsumtest vil bli brukt for parvis sammenligning av endringene av kontinuerlige markører mellom grupper.
6 måneder
Endring i antall polypper observert i rectosigmoid området
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
En t-test eller Wilcoxon rangsumtest vil bli brukt for parvis sammenligning av endringene av kontinuerlige markører mellom grupper.
Baseline til 6 måneder
Endringer i mikroRNA-profilen til den normale kolorektale slimhinnen
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som beta-uniform blanding (BUM)-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere falsk oppdagelsesrate (FDR), Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og signifikansanalyse av mikroarrayer (SAM) med kontrollen av FDR vil bli brukt ved å bruke programmet Object-Oriented Microarray and Proteomic Analysis (OOMPA).
Baseline til 6 måneder
Endringer i genuttrykk mRNA-profiler av normal kolorektale slimhinne
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som BUM-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere FDR, Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og SAM med kontroll av FDR vil bli brukt ved å bruke OOMPA-programmet.
Baseline til 6 måneder
Endringer i mutasjonshastigheten til den normale kolorektale slimhinnen
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som BUM-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere FDR, Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og SAM med kontroll av FDR vil bli brukt ved å bruke OOMPA-programmet.
Baseline til 6 måneder
Endringer i mikrobiomet til den normale kolorektale slimhinnen
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som BUM-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere FDR, Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og SAM med kontroll av FDR vil bli brukt ved å bruke OOMPA-programmet.
Baseline til 6 måneder
Endringer i nivåene av PGF2, PGD2, Thromboxane B2, 9a11b-PGF2a og 6-KetoPGF1a i kolorektalvevet
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som BUM-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere FDR, Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og SAM med kontroll av FDR vil bli brukt ved å bruke OOMPA-programmet.
Baseline til 6 måneder
Endringer i stamcelle- og epiteldifferensieringsmarkørnivåer
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Bioinformatiske metoder som BUM-modellen for å ta hensyn til flere tester ved å kontrollere FDR, Wilcoxon rangsum-test med empiriske Bayes, og SAM med kontroll av FDR vil bli brukt ved å bruke OOMPA-programmet.
Baseline til 6 måneder
Endringer i antall og type immunceller og mesenkymale celler rekruttert til kolorektale slimhinner
Tidsramme: Baseline til 6 måneder
Vil bli vurdert ved å bruke en multipleks plattform basert på bildedannende cellecytometri (IMC) i et vevsmikroarray (TMA).
Baseline til 6 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Eduardo Vilar-Sanchez, M.D. Anderson Cancer Center

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

27. januar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

25. oktober 2019

Studiet fullført (Faktiske)

5. januar 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

30. januar 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

30. januar 2014

Først lagt ut (Anslag)

3. februar 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. januar 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

22. januar 2021

Sist bekreftet

1. januar 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2014-00046 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA016672 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • HHSN261201200034I
  • N01-CN-2012-00034 (CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • N01CN00034 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • HUM00079757
  • HHSN26100003; RFP B
  • MDACC IRB # 2013-0698
  • 2013-0698 (Annen identifikator: M D Anderson Cancer Center)
  • 13-585
  • MDA2013-01-02 (Annen identifikator: DCP)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere