Naproxeno na prevenção do câncer colorretal deficiente no reparo de DNA incompatível em pacientes com síndrome de Lynch

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter a síndrome de Lynch definida como uma das seguintes:

  • "Síndrome de Lynch com mutação positiva": portadores ou portadores obrigatórios (por genealogia) de uma mutação patogênica em um dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) (ou seja, homólogo mutL 1 [MLH1], homólogo mutS 2 [MSH2]/molécula de adesão celular epitelial [EPCAM], homólogo mutS 6 [MSH6] ou segregação pós-meiótica de PMS2 aumentada 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) ou
  • "Síndrome de Lynch de mutação negativa": pacientes com história pessoal de lesão pré-maligna deficiente em MMR não esporádica (i.e. pólipo) ou um tumor maligno não esporádico deficiente em MMR (em que "deficiente não esporádico em MMR" é definido por: alta instabilidade de microssatélite por imuno-histoquímica ou teste de instabilidade de microssatélite [MSI] ou ambos, mas sem evidência de metilação do promotor MLH1 nos casos com perda de MLH1 e PMS2 e/ou nenhuma evidência de mutação do homólogo B do oncogene viral do sarcoma murino v-raf [BRAF] em casos com perda de MLH1 e PMS2), mas o teste genético MMR da linhagem germinativa mostrou uma variante de significado desconhecido ou resultado negativo de mutação ou teste genético MMR de linha germinativa recusado
• Os participantes não devem ter evidência de doença maligna ativa/recorrente por 6 meses
• Os participantes devem ter pelo menos 6 meses de qualquer tratamento anterior direcionado ao câncer (como ressecção cirúrgica, quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radiação)
• Os participantes devem ter cólon distal acessível por endoscopia e/ou mucosa retal (ou seja, os participantes devem ter pelo menos parte do cólon descendente/sigmóide e/ou reto intacto)
• Os participantes devem consentir com um padrão de endoscopia gastrointestinal (GI) inferior (sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia) com biópsias e uma sigmoidoscopia flexível com biópsias com 6 meses (+14 dias) de intervalo
• Os participantes devem consentir em abster-se de usar aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) ou inibidores da ciclooxigenase (COX) durante o estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL ou hematócrito >= 30%
• Contagem de leucócitos >= 3.000/microlitro
• Contagem de plaquetas >= 100.000/microlitro
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/microlitro
• Creatinina =< 1,5 x limite superior normal institucional (ULN) (OU taxa de filtração glomerular [TFG] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Bilirrubina total = < 2 x LSN institucional
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Os efeitos do naproxeno no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esse motivo e porque os AINEs são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida no momento da entrada no estudo ou enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico do estudo imediatamente; as mulheres com potencial para engravidar devem concordar com os testes de gravidez de linha de base e pré-medicamentosos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Indivíduos que receberam aspirina programada, AINEs ou inibidores de COX de qualquer tipo por mais de 3 dias (> 3 dias) durante qualquer período nas 2 semanas anteriores à visita de triagem de elegibilidade inicial; indivíduos em uso de aspirina cardioprotetora não serão elegíveis
• Indivíduos com status após proctocolectomia total (i.e. remoção de todo o cólon e reto)
• Indivíduos com úlcera gastroduodenal ativa nos últimos 5 anos
• Indivíduos com qualquer história de sangramento gastrointestinal dependente de transfusão, perfuração gastrointestinal ou obstrução gastrointestinal; se algum desses eventos foi devido a uma malignidade do trato GI e a malignidade foi removida desde então, o paciente é elegível
• Indivíduos com história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ponte de safena, revascularização coronariana invasiva nos últimos 5 anos

• Os indivíduos que tomam os medicamentos listados abaixo não podem ser randomizados, a menos que estejam dispostos a interromper os medicamentos (e possivelmente mudar para medicamentos alternativos não excluídos para tratar as mesmas condições) pelo menos 7 dias antes de iniciar naproxeno ou placebo neste estudo; a consulta com o prestador de cuidados primários do participante pode ser obtida, mas não é obrigatória; o uso dos seguintes medicamentos ou classes de medicamentos é proibido durante o tratamento com naproxeno/placebo:

  • Agentes de investigação
  • AINEs: como aspirina, cetorolaco e outros AINEs
  • Inibidores de COX-2: como celecoxib, rofecoxib e outros COX-2
  • Agentes antiplaquetários: como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatide e prasugrel

  • Anticoagulantes:

    • Heparina
    • Heparinóides: como fondaparinux, danaparoid e outros heparinóides
    • Heparinas de baixo peso molecular: como enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepirudina, bivalirudina
    • Outros anticoagulantes: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, varfarina, acenocumarol, dicumarol, fenindiona e outros anticoagulantes
  • Lítio
  • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina: milnacipran, fluoxetina, paroxetina, nefazodona, citalopram, clovoxamina, escitalopram, flesinoxan, femoxetina, duloxetina, venlafaxina, vilazodona, sibutramina, desvenlafaxina
  • Anticonvulsivantes: fenitoína, paraldeído, ácido valproico, carbamazepina, trimetadiona, fenobarbital, diazepam, clormetiazol, mefenitoína, etotoína, parametadiona, fenacemida, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamida, piracetam, vigabatrina, felbamato, gabapentina, beclamida, fosfenitoína, estirigabipentol, topiramato , pregabalina, lacosamida, rufinamida, caramifeno

  • Antibióticos e antifúngicos:

    • Fluoroquinolonas: como ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina
  • Outros agentes: teriflunomida, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gossipol, meadowsweet, matricária, beta glucana, pentosan, pentoxifilina, cilostazol, erlotinib, pemetrexede, metotrexato, pralatrexato
• Indivíduos com insuficiência renal descontrolada ou insuficiência renal
• Histórico de reações alérgicas atribuídas ao naproxeno
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Grávidas, lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo confiável; mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o naproxeno/AINEs é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com naproxeno, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com naproxeno