Напроксен в предотвращении колоректального рака с дефицитом репарации несоответствия ДНК у пациентов с синдромом Линча

Критерии включения:

• У участников должен быть синдром Линча, определенный как соответствие любому из следующего:

  • «Мутационно-положительный синдром Линча»: носители или облигатные носители (по родословной) патогенной мутации в одном из генов репарации несоответствия ДНК (MMR) (т.е. Гомолог 1 mutL [MLH1], гомолог 2 mutS [MSH2]/молекула адгезии эпителиальных клеток [EPCAM], гомолог 6 mutS [MSH6] или постмейотическая сегрегация PMS2 увеличилась 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) или
  • «Мутационно-отрицательный синдром Линча»: пациенты с личным анамнезом неспорадического предракового поражения с дефицитом MMR (т.е. полип) или неспорадическая злокачественная опухоль с дефицитом MMR (где «неспорадический дефицит MMR» определяется по: высокой микросателлитной нестабильности по данным иммуногистохимии или микросателлитной нестабильности [MSI] или обоим, но нет доказательств метилирования промотора MLH1 в случаях с потерей как MLH1, так и PMS2, и/или отсутствие признаков мутации v-raf вирусного гомолога B мышиной саркомы [BRAF] в случаях с потерей как MLH1, так и PMS2), но генетическое тестирование зародышевой линии MMR показало либо вариант неизвестной значимости, либо отрицательный результат мутации или отклонение генетического тестирования зародышевой линии MMR
• У участников не должно быть признаков активного/рецидивирующего злокачественного заболевания в течение 6 месяцев.
• Участники должны пройти не менее 6 месяцев после любого предшествующего лечения рака (например, хирургической резекции, химиотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии или облучения).
• Участники должны иметь эндоскопически доступный дистальный отдел толстой кишки и/или слизистую оболочку прямой кишки (т. участники должны иметь по крайней мере часть нисходящей/сигмовидной кишки и/или прямой кишки)
• Участники должны согласиться на один стандарт лечения эндоскопии нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (гибкая сигмоидоскопия или колоноскопия) с биопсией и одну гибкую сигмоидоскопию с биопсией, которая будет проводиться с интервалом в 6 месяцев (+14 дней).
• Участники должны согласиться воздерживаться от использования аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) на время исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Гемоглобин >= 10 г/дл или гематокрит >= 30%
• Количество лейкоцитов >= 3000/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (ИЛИ скорость клубочковой фильтрации [СКФ] > 30 мл/мин/1,73 м^2)
• Общий билирубин = < 2 x ВГН учреждения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Воздействие напроксена на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что НПВС обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время включения в исследование или во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу-исследователю; женщины детородного возраста должны согласиться на базовые и предварительные тесты на беременность
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Лица, получавшие запланированный аспирин, НПВП или ингибиторы ЦОГ любого типа в течение более 3 дней (> 3 дней) в любое время в течение 2 недель, предшествующих базовому скрининговому визиту; лица, принимающие кардиозащитный аспирин, не будут иметь права
• Лица со статусом после тотальной проктоколэктомии (т. удаление всей толстой и прямой кишки)
• Лица с активной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в предшествующие 5 лет
• Лица с любой историей желудочно-кишечного кровотечения, связанного с переливанием крови, перфорации желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечной непроходимости; если какое-либо из этих событий было связано со злокачественным новообразованием желудочно-кишечного тракта, и с тех пор злокачественное новообразование было удалено, пациент соответствует критериям
• Лица с историей инфаркта миокарда, инсульта, аортокоронарного шунтирования, инвазивной коронарной реваскуляризации в предшествующие 5 лет

• Лица, принимающие перечисленные ниже препараты, не могут быть рандомизированы, если они не желают прекратить прием препаратов (и, возможно, перейти на альтернативные неисключенные препараты для лечения тех же состояний) не менее чем за 7 дней до начала приема напроксена или плацебо в этом исследовании; консультация с лечащим врачом участника может быть получена, но не требуется; использование следующих препаратов или классов препаратов запрещено во время лечения напроксеном/плацебо:

  • Следственные агенты
  • НПВП: такие как аспирин, кеторолак и другие НПВП
  • Ингибиторы ЦОГ-2: такие как целекоксиб, рофекоксиб и другие ЦОГ-2.
  • Антиагреганты: такие как аспирин, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол, абциксимаб, тирофибан, эптифибатид и прасугрел

  • Антикоагулянты:

    • гепарин
    • Гепариноиды: такие как фондапаринукс, данапароид и другие гепариноиды
    • Низкомолекулярные гепарины: такие как эноксапарин, дальтепарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, ардепарин, цертопарин, лепирудин, бивалирудин
    • Другие антикоагулянты: аргатробан, апиксабан, дабигатран, ривароксабан, варфарин, аценокумарол, дикумарол, фениндион и другие антикоагулянты.
  • Литий
  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: милнаципран, флуоксетин, пароксетин, нефазодон, циталопрам, кловоксамин, эсциталопрам, флезиноксан, фемоксетин, дулоксетин, венлафаксин, вилазодон, сибутрамин, десвенлафаксин
  • Противосудорожные средства: фенитоин, паральдегид, вальпроевая кислота, карбамазепин, триметадион, фенобарбитал, диазепам, хлорметиазол, мефенитоин, этотоин, параметадион, фенацемид, мефобарбитал, окскарбазепин, зонисамид, пирацетам, вигабатрин, фелбамат, габапентин, бекламид, фосфенитоин, топирагагатин, стирипентол, , прегабалин, лакосамид, руфинамид, карамифен

  • Антибиотики и противогрибковые препараты:

    • Фторхинолоны: такие как офлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин
  • Другие препараты: терифлуномид, циклоспорин, такролимус, гинкго, госсипол, лабазник, пиретрум, бета-глюкан, пентозан, пентоксифиллин, цилостазол, эрлотиниб, пеметрексед, метотрексат, пралатрексат.
• Лица с неконтролируемой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью
• История аллергических реакций, связанных с напроксеном
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные, кормящие грудью или женщины детородного возраста, не желающие использовать надежный метод контрацепции; беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку напроксен/НПВП является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери напроксеном, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится напроксеном.