Naproxen v prevenci DNA Mismatch Repair deficitní kolorektální rakovina u pacientů s Lynchovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít Lynchův syndrom definovaný jako splňující některou z následujících podmínek:

  • "Lynchův syndrom pozitivní na mutaci": nositelé nebo obligátní nositelé (podle původu) patogenní mutace v jednom z genů pro opravu chybného párování DNA (MMR) (tj. homolog mutL 1 [MLH1], homolog mutS 2 [MSH2]/adhezní molekula epiteliálních buněk [EPCAM], homolog mutS 6 [MSH6] nebo zvýšená postmeiotická segregace PMS2 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) nebo
  • „Mutačně-negativní Lynchův syndrom“: pacienti s osobní anamnézou nesporadické premaligní léze s deficitem MMR (tj. polyp) nebo nesporadický maligní nádor s nedostatkem MMR (kde „nesporadický nedostatek MMR“ je definován jako: mikrosatelitní nestabilita vysoká buď imunohistochemickým vyšetřením nebo testováním mikrosatelitové nestability [MSI] nebo obojím, ale v případech není prokázána metylace promotoru MLH1 se ztrátou MLH1 i PMS2 a/nebo bez důkazu mutace virového onkogenu B virového onkogenu myšího sarkomu v-raf [BRAF] v případech se ztrátou MLH1 i PMS2), ale genetické testování MMR v zárodečné linii ukázalo buď variantu neznámého významu nebo mutace negativní výsledek nebo měl odmietnuté zárodečné MMR genetické testování
• Účastníci nesmí mít známky aktivního/recidivujícího maligního onemocnění po dobu 6 měsíců
• Účastníci musí být alespoň 6 měsíců od jakékoli předchozí léčby zaměřené na rakovinu (jako je chirurgická resekce, chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie nebo ozařování)
• Účastníci musí mít endoskopicky přístupnou sliznici distálního tlustého střeva a/nebo konečníku (tj. účastníci musí mít neporušenou alespoň část sestupného/esovitého tračníku a/nebo konečníku)
• Účastníci musí souhlasit s jednou standardní endoskopií dolního gastrointestinálního traktu (GI) (flexibilní sigmoidoskopie nebo kolonoskopie) s biopsiemi a jednou flexibilní sigmoidoskopií s biopsiemi, které budou od sebe vzdáleny 6 měsíců (+14 dní).
• Účastníci musí souhlasit s tím, že se po dobu trvání studie zdrží používání aspirinu nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo inhibitorů cyklooxygenázy (COX).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dl nebo hematokrit >= 30 %
• Počet leukocytů >= 3 000/mikrolitr
• Počet krevních destiček >= 100 000/mikrolitr
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mikrolitr
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (NEBO rychlost glomerulární filtrace [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Celkový bilirubin =< 2 x ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Účinky naproxenu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že NSAID jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době vstupu do studie nebo během účasti na této studii, měla by okamžitě informovat svého studijního lékaře; ženy ve fertilním věku musí souhlasit se základními těhotenskými testy a testy před podáním drogy
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Jedinci, kteří dostávali plánovaně aspirin, NSAID nebo inhibitory COX jakéhokoli druhu po dobu delší než 3 dny (> 3 dny) kdykoli během 2 týdnů před návštěvou základního screeningu způsobilosti; osoby na kardioprotektivní aspirin nebudou způsobilé
• Jedinci, kteří jsou ve stavu po totální proktokolektomii (tj. odstranění celého tlustého střeva a konečníku)
• Jedinci s aktivním gastroduodenálním vředovým onemocněním v předchozích 5 letech
• Jedinci s jakoukoli anamnézou gastrointestinálního krvácení závislého na transfuzi, gastrointestinální perforace nebo gastrointestinální obstrukce; pokud byla některá z těchto příhod způsobena zhoubným nádorem GI traktu a zhoubný nádor byl mezitím odstraněn, je pacient způsobilý
• Jedinci s anamnézou infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronárního bypassu, invazivní koronární revaskularizace v předchozích 5 letech

• Jedinci užívající léky uvedené níže nemohou být randomizováni, pokud nejsou ochotni přestat léky (a případně přejít na alternativní nevyloučené léky k léčbě stejných stavů) nejméně 7 dní před zahájením naproxenu nebo placeba v této studii; lze získat konzultaci s poskytovatelem primární péče účastníka, ale není to nutné; během léčby naproxenem/placebem je zakázáno užívání následujících léků nebo skupin léků:

  • Vyšetřovací agenti
  • NSAID: jako je aspirin, ketorolac a další NSAID
  • Inhibitory COX-2: jako celekoxib, rofekoxib a další COX-2
  • Protidestičkové látky: jako je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatid a prasugrel

  • Antikoagulancia:

    • heparin
    • Heparinoidy: jako je fondaparinux, danaparoid a další heparinoidy
    • Nízkomolekulární hepariny: jako je enoxaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, ardeparin, certoparin, lepirudin, bivalirudin
    • Další antikoagulancia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin, acenokumarol, dikumarol, fenindion a další antikoagulancia
  • Lithium
  • Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu: milnacipran, fluoxetin, paroxetin, nefazodon, citalopram, clovoxamin, escitalopram, flesinoxan, femoxetin, duloxetin, venlafaxin, vilazodon, sibutramin, desvenlafaxi
  • Antikonvulziva: fenytoin, paraldehyd, kyselina valproová, karbamazepin, trimethadion, fenobarbital, diazepam, chlormethiazol, mefenytoin, ethotoin, paramethadion, fenacemid, mefobarbital, oxkarbazepin, bestigamatát, zostigamatát, zostigamatin, vigamát, piigamát, zonisolfosnisl, pixalbamin, pixamát pregabalin, lacosamid, rufinamid, karamifen

  • Antibiotika a antimykotika:

    • Fluorochinolony: jako je ofloxacin, norfloxacin, levofloxacin
  • Další látky: teriflunomid, cyklosporin, takrolimus, ginkgo, gosypol, tužba polní, hluchavka, beta glukan, pentosan, pentoxifylin, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, methotrexát, pralatrexát
• Jedinci s nekontrolovanou renální insuficiencí nebo renálním selháním
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných naproxenu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné, kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat spolehlivou metodu antikoncepce; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože naproxen/NSAID je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky naproxenem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena naproxenem