Il naprossene nella prevenzione della mancata corrispondenza del DNA ripara il cancro del colon-retto carente nei pazienti con sindrome di Lynch

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere la sindrome di Lynch definita come una delle seguenti condizioni:

  • "Sindrome di Lynch mutazione-positiva": portatori o portatori obbligati (per pedigree) di una mutazione patogena in uno dei geni di riparazione del mismatch del DNA (MMR) (es. mutL omologo 1 [MLH1], mutS omologo 2 [MSH2]/molecola di adesione cellulare epiteliale [EPCAM], mutS omologo 6 [MSH6] o PMS2 segregazione postmeiotica aumentata 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) o
  • "Sindrome di Lynch mutazione-negativa": pazienti con una storia personale di lesione precancerosa carente di MMR non sporadica (es. polipo) o un tumore maligno con deficienza di MMR non sporadico (dove "deficienza di MMR non sporadica" è definito da: instabilità dei microsatelliti elevata mediante immunoistochimica o test di instabilità dei microsatelliti [MSI] o entrambi, ma nessuna evidenza di metilazione del promotore MLH1 nei casi con perdita sia di MLH1 che di PMS2 e/o nessuna evidenza di mutazione dell'omologo B [BRAF] del sarcoma virale murino v-raf nei casi con perdita sia di MLH1 che di PMS2) ma il test genetico MMR della linea germinale ha mostrato una variante di significato sconosciuto o risultato negativo alla mutazione o aveva rifiutato il test genetico MMR della linea germinale
• I partecipanti non devono avere prove di malattia maligna attiva/ricorrente per 6 mesi
• I partecipanti devono avere almeno 6 mesi da qualsiasi precedente trattamento diretto al cancro (come resezione chirurgica, chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale o radiazioni)
• I partecipanti devono avere una mucosa del colon distale e/o del retto accessibile per via endoscopica (ad es. i partecipanti devono avere almeno una parte del colon discendente/sigmoideo e/o del retto intatto)
• I partecipanti devono acconsentire a un'endoscopia del tratto gastrointestinale inferiore (GI) standard di cura (sigmoidoscopia flessibile o colonscopia) con biopsie e una sigmoidoscopia flessibile con biopsie a distanza di 6 mesi (+14 giorni)
• I partecipanti devono acconsentire ad astenersi dall'utilizzare aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della cicloossigenasi (COX) per la durata dello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Emoglobina >= 10 g/dL o ematocrito >= 30%
• Conta leucocitaria >= 3.000/microlitro
• Conta piastrinica >= 100.000/microlitro
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (O velocità di filtrazione glomerulare [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Bilirubina totale =< 2 x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Gli effetti del naprossene sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo e poiché i FANS sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo al momento dell'ingresso nello studio o durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio; le donne in età fertile devono accettare i test di gravidanza al basale e pre-farmaco
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Individui che hanno ricevuto aspirina programmata, FANS o inibitori della COX di qualsiasi tipo per più di 3 giorni (> 3 giorni) in qualsiasi momento entro le 2 settimane precedenti la visita di screening di idoneità al basale; le persone che assumono aspirina cardioprotettiva non saranno ammissibili
• Individui che sono in stato post proctocolectomia totale (es. rimozione di tutto il colon e del retto)
• Soggetti con ulcera gastroduodenale attiva nei 5 anni precedenti
• Individui con una storia di sanguinamento gastrointestinale dipendente dalla trasfusione, perforazione gastrointestinale o ostruzione gastrointestinale; se uno qualsiasi di questi eventi è stato dovuto a un tumore maligno del tratto gastrointestinale e il tumore è stato successivamente rimosso, il paziente è idoneo
• Individui con storia di infarto miocardico, ictus, progetto di bypass coronarico, rivascolarizzazione coronarica invasiva nei 5 anni precedenti

• Gli individui che assumono i farmaci elencati di seguito non possono essere randomizzati a meno che non siano disposti a interrompere i farmaci (ed eventualmente passare a farmaci alternativi non esclusi per trattare le stesse condizioni) non meno di 7 giorni prima dell'inizio del naprossene o del placebo in questo studio; la consultazione con il fornitore di cure primarie del partecipante può essere ottenuta ma non è richiesta; l'uso dei seguenti farmaci o classi di farmaci è proibito durante il trattamento con naprossene/placebo:

  • Agenti investigativi
  • FANS: come aspirina, ketorolac e altri FANS
  • Inibitori della COX-2: come celecoxib, rofecoxib e altri COX-2
  • Agenti antipiastrinici: come aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, abciximab, tirofiban, eptifibatide e prasugrel

  • Anticoagulanti:

    • Eparina
    • Eparinoidi: come fondaparinux, danaparoid e altri eparinoidi
    • Eparine a basso peso molecolare: come enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepirudina, bivalirudina
    • Altri anticoagulanti: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin, acenocumarol, dicumarol, fenindione e altri anticoagulanti
  • Litio
  • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina: milnacipran, fluoxetina, paroxetina, nefazodone, citalopram, clovoxamina, escitalopram, flesinoxan, femoxetina, duloxetina, venlafaxina, vilazodone, sibutramina, desvenlafaxina
  • Anticonvulsivanti: fenitoina, paraldeide, acido valproico, carbamazepina, trimetadione, fenobarbital, diazepam, clormetiazolo, mefenitoina, etotoina, parametadione, fenacemide, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamide, piracetam, vigabatrin, felbamato, gabapentin, beclamide, fosfenitoina, stiripentolo, tiagabina, topiramato , pregabalin, lacosamide, rufinamide, caramifene

  • Antibiotici e antimicotici:

    • Fluorochinoloni: come ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina
  • Altri agenti: teriflunomide, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gossypol, olmaria, partenio, beta glucano, pentosano, pentossifillina, cilostazolo, erlotinib, pemetrexed, metotrexato, pralatrexato
• Individui con insufficienza renale incontrollata o insufficienza renale
• Storia di reazioni allergiche attribuite al naprossene
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Donne incinte, che allattano o in età fertile che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo affidabile; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il naprossene/FANS è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con naprossene, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con naprossene