Naproxen zur Vorbeugung von DNA-Mismatch-Reparatur-defizientem Darmkrebs bei Patienten mit Lynch-Syndrom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein Lynch-Syndrom haben, das als eines der folgenden definiert ist:

  • „Mutations-positives Lynch-Syndrom“: Träger oder obligate Träger (nach Stammbaum) einer pathogenen Mutation in einem der DNA-Mismatch-Reparatur(MMR)-Gene (d. h. mutL-Homolog 1 [MLH1], mutS-Homolog 2 [MSH2]/Epithelzellen-Adhäsionsmolekül [EPCAM], mutS-Homolog 6 [MSH6] oder PMS2 postmeiotische Segregation erhöht 2 [S. cerevisiae] [PMS2]) oder
  • „Mutations-negatives Lynch-Syndrom“: Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte einer nicht sporadischen MMR-defizienten prämalignen Läsion (d. h. Polyp) oder ein nicht-sporadischer MMR-defizienter bösartiger Tumor (wobei „nicht-sporadischer MMR-defizient“ definiert ist durch: Mikrosatelliten-Instabilität hoch entweder durch Immunhistochemie- oder Mikrosatelliten-Instabilitätstests [MSI] oder beides, aber kein Hinweis auf MLH1-Promotor-Methylierung in Fällen mit Verlust sowohl von MLH1 als auch von PMS2 und/oder kein Hinweis auf eine Mutation des v-raf murinen Sarkoms virales Onkogen Homolog B [BRAF] in Fällen mit Verlust von sowohl MLH1 als auch PMS2), aber Keimbahn-MMR-Gentests zeigten entweder eine Variante von unbekannter Signifikanz oder mutationsnegatives Ergebnis oder hatte Keimbahn-MMR-Gentests abgelehnt
• Die Teilnehmer dürfen 6 Monate lang keine Hinweise auf eine aktive/rezidivierende bösartige Erkrankung haben
• Die Teilnehmer müssen mindestens 6 Monate von einer vorherigen Krebsbehandlung entfernt sein (z. B. chirurgische Resektion, Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie oder Bestrahlung).
• Die Teilnehmer müssen eine endoskopisch zugängliche distale Dickdarm- und/oder Rektalschleimhaut haben (d. h. Teilnehmer müssen mindestens einen Teil des absteigenden/sigmoidalen Dickdarms und/oder Rektums intakt haben)
• Die Teilnehmer müssen einer standardmäßigen Endoskopie des unteren Gastrointestinaltrakts (GI) (flexible Sigmoidoskopie oder Koloskopie) mit Biopsien und einer flexiblen Sigmoidoskopie mit Biopsien im Abstand von 6 Monaten (+14 Tagen) zustimmen
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie auf Aspirin oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) oder Cyclooxygenase (COX)-Hemmer zu verzichten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hämoglobin >= 10 g/dL oder Hämatokrit >= 30 %
• Leukozytenzahl >= 3.000/Mikroliter
• Thrombozytenzahl >= 100.000/Mikroliter
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ODER glomeruläre Filtrationsrate [GFR] > 30 ml/min/1,73 m^2)
• Gesamtbilirubin = < 2 x ULN der Institution
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Die Auswirkungen von Naproxen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil NSAIDs als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren Studienarzt informieren; Frauen im gebärfähigen Alter müssen Schwangerschaftstests zu Beginn und vor der Einnahme zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Personen, die planmäßig Aspirin, NSAIDs oder COX-Hemmer jeglicher Art für mehr als 3 Tage (> 3 Tage) zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb der 2 Wochen vor dem Besuch des Grundlinien-Eignungsscreenings erhalten haben; Personen, die kardioprotektives Aspirin einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Personen mit Status nach totaler Proktokolektomie (d. h. Entfernung des gesamten Dickdarms und Rektums)
• Personen mit aktiver gastroduodenaler Ulkuserkrankung in den vorangegangenen 5 Jahren
• Personen mit einer Vorgeschichte von transfusionsabhängigen gastrointestinalen Blutungen, gastrointestinaler Perforation oder gastrointestinaler Obstruktion; Wenn eines dieser Ereignisse auf eine Malignität des Magen-Darm-Trakts zurückzuführen war und die Malignität inzwischen entfernt wurde, ist der Patient berechtigt
• Personen mit Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronararteriellem Bypass-Entzug, invasiver koronarer Revaskularisation in den letzten 5 Jahren in der Vorgeschichte

• Personen, die die unten aufgeführten Medikamente einnehmen, dürfen nicht randomisiert werden, es sei denn, sie sind bereit, die Medikamente mindestens 7 Tage vor Beginn der Naproxen- oder Placebo-Behandlung in dieser Studie abzusetzen (und möglicherweise zu alternativen, nicht ausgeschlossenen Medikamenten zu wechseln, um die gleichen Erkrankungen zu behandeln); Rücksprache mit dem Hausarzt des Teilnehmers kann eingeholt werden, ist aber nicht erforderlich; Die Verwendung der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen ist während der Behandlung mit Naproxen/Placebo verboten:

  • Ermittlungsbeamte
  • NSAIDs: wie Aspirin, Ketorolac und andere NSAIDs
  • COX-2-Hemmer: wie Celecoxib, Rofecoxib und andere COX-2
  • Thrombozytenaggregationshemmer: wie Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol, Abciximab, Tirofiban, Eptifibatid und Prasugrel

  • Antikoagulanzien:

    • Heparin
    • Heparinoide: wie Fondaparinux, Danaparoid und andere Heparinoide
    • Heparine mit niedrigem Molekulargewicht: wie Enoxaparin, Dalteparin, Parnaparin, Reviparin, Tinzaparin, Ardeparin, Certoparin, Lepirudin, Bivalirudin
    • Andere Antikoagulanzien: Argatroban, Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, Warfarin, Acenocoumarol, Dicumarol, Phenindion und andere Antikoagulanzien
  • Lithium
  • Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer: Milnacipran, Fluoxetin, Paroxetin, Nefazodon, Citalopram, Clovoxamin, Escitalopram, Flesinoxan, Femoxetin, Duloxetin, Venlafaxin, Vilazodon, Sibutramin, Desvenlafaxin
  • Antikonvulsiva: Phenytoin, Paraldehyd, Valproinsäure, Carbamazepin, Trimethadion, Phenobarbital, Diazepam, Chlormethiazol, Mephenytoin, Ethotoin, Paramethadion, Phenacemid, Mephobarbital, Oxcarbazepin, Zonisamid, Piracetam, Vigabatrin, Felbamat, Gabapentin, Beclamid, Fosphenytoin, Topirantiagabol , Pregabalin, Lacosamid, Rufinamid, Caramiphen

  • Antibiotika und Antimykotika:

    • Fluorchinolone: ​​wie Ofloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin
  • Andere Wirkstoffe: Teriflunomid, Cyclosporin, Tacrolimus, Ginkgo, Gossypol, Mädesüß, Mutterkraut, Beta-Glucan, Pentosan, Pentoxifyllin, Cilostazol, Erlotinib, Pemetrexed, Methotrexat, Pralatrexat
• Personen mit unkontrollierter Niereninsuffizienz oder Nierenversagen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Naproxen zugeschrieben werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen, die nicht bereit sind, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden; schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Naproxen/NSAIDs ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit Naproxen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Naproxen behandelt wird